Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto

A Revista Journal of Allergy and Clinical Immunology 2018;141:41-58, na sua edição de Janeiro, publicou um excelente artigo de revisão sobre Alergia Alimentar, principalmente voltada para reação alérgica de hipersensibilidade imediata (IgE mediada) escrita pelos autores Scott H. Sicherer e Hugh A., Sampson intitulado: Food Allergy: a review and update on epidemiology, pathogenesis, diagnosis, prevention, and management. A seguir passo a resumir os principais aspectos do artigo e, também, no final, agrego minha experiência pessoal, principalmente no que diz respeito aos casos de Proctocolite Alérgica.

Introdução

A prevalência da Alergia Alimentar (AA) vem reconhecidamente aumentando nas últimas três décadas e são mais frequentes nas crianças, em comparação com os adultos. É do conhecimento geral que uma lista bastante restrita de alimentos é responsável pela maioria do ônus das enfermidades mais graves a saber, leite, soja, trigo, ovo, peixes e frutos do mar, frutos oleaginosos, amendoim e sementes. Nos EUA, Gupta e colaboradores, realizaram um levantamento por via eletrônica envolvendo aproximadamente 40mil crianças, e chegaram a estimativa que 8% delas apresentavam algum tipo de AA, 2,4% alergia a múltiplos alimentos e cerca de 3% sofreram reações graves.

Figura 1- Lesões de urticária gigante provocadas por AA (ingestão de camarão). Notar as lesões eritemato-papulosas disseminadas no tronco do paciente.

Em consonância com as enfermidades crônicas, o surgimento da AA é influenciado por inúmeros fatores, tais como genética, meio ambiente, interação genoma-meio ambiente, incluindo os efeitos epigenéticos. Inúmeros fatores de risco têm sido identificados para contribuir com o aparecimento da AA, alguns deles são imutáveis, tais como sexo, etnicidade e genética. Os fatores de risco que potencialmente podem ser voltados para reduzir e/ou prevenir a AA, tais como manifestações de doença atópica (dermatite atópica), melhoria da higiene, a influência do microbioma, deficiência de vitamina D, gordura alimentar, redução do consumo de ômega 3, redução do consumo de antioxidantes, aumento do uso de antiácidos (redução da digestão de alergenos), obesidade e o momento e a via de exposição dos alimentos (risco aumentado pelo retardo da ingestão oral de alergenos com exposição ambiental na ausência de exposição oral levando a sensibilização e alergia).

O curso natural da AA na infância tem sido largamente revisado. Algumas AAs apresentam uma alta taxa de resolução na infância, tais como por exemplo, o leite (mais de 50% entre 5-10 anos de idade), ovo (aproximadamente 50% entre 2-9 anos), trigo (50% aos 7 anos) e soja (45% aos 6 anos), sendo que esta taxa de resolução continua aumentando na adolescência.

Figura 2- Lesões típicas de proctocolite alérgica.

Os principais avanços nas pesquisas básicas, translacionais e clínicas, tem proporcionado novos conhecimentos nos mecanismos imunológicos que provocam AA, o que possibilita a adoção de estratégicas profiláticas. O mecanismo usual que acarreta várias AAs baseia-se na quebra da tolerância imunológica e clínica a um alimento ingerido, a qual resulta em transtornos de reações mediadas por IgE e não mediadas por IgE, tais como, Esofagite Eosinofílica (Figura 1), a Síndrome de Enterocolite induzida por proteína alimentar, ou Proctocolite induzida por proteína alimentar (Figura 2). A sensibilização por alergenos alimentares pode ocorrer através do trato gastrointestinal, a pele, e menos comumente pelo trato respiratório, presumivelmente em combinação com uma deficiência ou inflamação da função da barreira de permeabilidade. A indução e manutenção da tolerância aos antígenos alimentares necessita a geração ativa de células T reguladoras contra antígenos alimentares específicos, os quais são possivelmente influenciados pelo microbioma do indivíduo.

Figura 3- Lesões eritemato-papulosas disseminadas no tronco do paciente alérgico ao amendoim.

A despeito das investigações em andamento ainda continuam a ser pouco conhecidos os mecanismos básicos imunopatogênicos envolvendo as AAs não mediadas por IgE. Embora a IgE não pareça ter um papel fundamental na Esofagite Eosinofílica ela é primariamente uma forma de AA dirigida pela T_h2 com aumento dos níveis IL-5, IL-13 e IL-9, aumento do número de eosinófilos, mastócitos e células T CD4⁺ no tecido esofágico. Considerando-se que há um aumento da atenção em relação as AAs não mediadas por IgE, e, ao mesmo tempo que ocorre um avanço continuado nas tecnologias, novos conhecimentos íntimos da imunopatologia desses transtornos deverão surgir em breve.

Diagnóstico

Indiscutivelmente, o mais importante teste isolado para o diagnóstico de AA é a história clínica. Para se elaborar o diagnóstico, a história deve ser revisada baseando-se no conhecimento acerca das manifestações clínicas e epidemiológicas da AA, e, também, com a compreensão de que transtornos com manifestações clínicas similares possam ser erroneamente consideradas como AA. Por exemplo, consideremos uma criança de 3 anos de idade, que se queixa de urticaria generalizada, cujo aparecimento se deu após 15 minutos da ingestão de amendoim. Caso saibamos que essa criança tenha tolerado rotineiramente a ingestão de grandes quantidades de amendoim, e, que ela não é atópica, que tenha apresentado sintomas de uma infecção viral, que a suposta urticária tenha persistido por 7 dias, deve-se concluir que os sintomas não estão relacionados ao amendoim mas sim, a uma infecção viral. Por outro lado, caso a história tenha revelado que a criança sofreu de dermatite atópica e que tenha se curado da alergia ao ovo, antes de ter apresentado reação alérgica ao amendoim, que esta foi a primeira vez que comeu amendoim, cuja presente urticária tenha sido tratada com sucesso com uso de anti-histamínico e não tenha apresentado recidiva, pode-se estar altamente convencido da ocorrência de alergia ao amendoim (Figura 3).

Tabela 1- Hipóteses e observações em consideração aos fatores de risco ambiental.

Essas conclusões estão baseadas no entendimento das probabilidades prévias, levando-se em conta os riscos epidemiológicos e os detalhes da história clínica, no primeiro caso, nenhum teste é necessário e no outro caso, a realização de testes provavelmente seriam confirmatórios de alergia ao amendoim.

As alergias são definidas de forma diferente de outras reações adversas aos alimentos, porque alergias envolvem uma resposta imunológica. Portanto, intolerância (intolerância à lactose), ou intoxicação (envenenamento alimentar) ou farmacológico (cafeína), são reações adversas que não se enquadram em alergias alimentares. Considerando-se a AA, de uma maneira geral, pode-se afirmar que as fisiopatologias envolvem as reações mediadas por IgE, não mediadas por IgE (mediada por células) ou mistas (mediadas por IgE e células). As diferenciações nas fisiopatologias são clinicamente importantes porque elas auxiliam na definição da escolha de quais testes serão mais apropriados para confirmar, excluir ou monitorar a enfermidade.

Figura 4- Algorritmo da abordagem diagnóstica.

A Tabela 1 enfatiza os aspectos chave das várias AAs, a imunofisiopatologia, o curso natural e as considerações diagnósticas. A definição se os sintomas são atribuíveis a AA, qual alimento ou quais alimentos são a causa do problema, é desafiadora, e, a consideração também deve ser dada para as reações/sintomas, que falsamente podem se apresentar como AA. Por exemplo, falsas situações de AA podem ocorrer por envenenamento por peixe (escombroide), no qual a carne escura e deteriorada do peixe contém toxinas, do tipo histamina, ou ainda nas respostas neurológicas, tal como a Síndrome Auriculotemporal, quando certos alimentos desencadeiam um aumento da salivação e também resultam em um reflexo facial de vaso dilatação na face ou rinites gustativas quando alimentos apimentados acarretam rinorréia. Todos esses sintomas podem mimetizar AA. Nos pacientes com dermatite atópica, alimentos poderão vir a ser eliminados da dieta sem que haja uma comprovada indicação, o que poderá vir a provocar agravos nutricionais, sociais e possivelmente imunológicos, o que acentua a necessidade de ser realizada uma abordagem diagnóstica detalhada e acurada.

Abordagens Diagnósticas

Tabela 2a- Preciosidades e armadilhas em relação ao diagnóstico de AA.

Tabela 2b- Preciosidades e armadilhas em relação ao diagnóstico de AA.

Na Figura 4 é apresentado um algoritmo diagnóstico esquematizado que considera a história clínica, a epidemiologia, a fisiopatologia e, os resultados de testes que conduzem ao diagnóstico, incluindo a identificação do alimento ou dos alimentos deflagradores da AA. Vários especialistas na área têm recomendado uma série de modalidades diagnósticas que incluem revisões sistemáticas, parâmetros práticos e guias de conduta. Dentre estas propostas, devem ser incluídas a história clínica, o exame físico, dieta de eliminação, pricktests, testes de IgE específicos e testes de provocação oral. Dentre os testes não recomendados ou não rotineiramente recomendados, encontram-se os testes intradérmicos, a dosagem sérica total de IgE, testes de atopia patch, e um número de testes não padronizados e não aprovados que são especificamente não recomendados, incluindo quinesiologia aplicada, dosagem de IgG₄ alergeno específico, teste electrodérmico, etc.

Tabela 2d- Preciosidades e armadilhas em relação ao diagnóstico de AA.

Tabela 2c- Preciosidades e armadilhas em relação ao diagnóstico de AA.

Vale ressaltar que novos testes promissores continuam a surgir e dentre eles destaca-se o teste component-resolved diagnostics (CRD), que se baseia na premissa de que a IgE liga-se a proteínas específicas de um alimento que possa prover diagnósticos mais específicos do que os testes que se referem a ligação de IgE com extratos compreendidos por misturas de proteínas. Muito embora os testes CRD não estejam disponíveis de forma universal, pouco a pouco eles tem se tornado comercialmente disponíveis, e, em breve, serão de uso largamente difundido.

Tabela 3b- Considerações a respeito do manejo da AA.

Tabela 3a- Considerações a respeito do manejo da AA.

Tabela 3c- Considerações a respeito do manejo da AA.

É importante ressaltar que pode haver uma grande disparidade entre os resultados quando se utiliza a correlação do pricktest e o teste IgE específico. O resultado ideal de “sim/não” nem sempre ocorre, a sensibilidade é caracteristicamente maior que a especificidade, e, em geral o tamanho do aumento da resposta do pricktest e dos níveis de IgE específicos correlacionam-se com o aumento da probabilidade de alergia. Deve-se também considerar algumas nuances nos valores preditivos dos testes, posto que a sensibilidade e a especificidade que têm sido calculadas para o pricktest e o teste IgE especifico para inúmeros alimentos, deve-se ter em mente que estudos individuais podem ser afetados por variáveis, que parecem influenciar as relações do resultado do teste com o desfecho clínico. As reações cruzadas entre alimentos e pólen podem fornecer resultados de testes positivos relacionados a determinados alimentos que podem não ter implicações clínicas causando, assim, confusão na interpretação do teste. Por exemplo, a sensibilização com pólen pode resultar em testes positivos para múltiplos alimentos, tais como: amendoim, amêndoas, nozes e numerosos frutos e vegetais, e alergia à barata doméstica ou ao pó de ácaros, pode resultar em testes positivos para crustáceos. Na Tabela 2, estão apresentadas várias preciosidades e possíveis armadilhas dos testes diagnósticos.

TRATAMENTO

Tabela 4- Guias de conduta para a introdução do amendoim na dieta dos pacientes com alergia ao amendoim.

Considerando-se que não há cura para a AA, o manejo eficaz requer a eliminação da ingestão do suposto alergeno, e, com isso, ocorrerá o pronto desaparecimento da reação alérgica. O alcance da eliminação exitosa e a consequente reação apropriada ao tratamento, pode ser complexa e envolve uma grande variedade de atores que se encontram além do paciente e sua família, incluindo escola, local de trabalho, indústria de alimentos, agências governamentais, autoridades de saúde pública e outros. A Tabela 3 fornece uma ampla variedade de exemplos relacionadas ao manejo da AA. No que diz respeito a se evitar o alergeno, é necessário um alto grau de educação para se manter seguro, posto que, uma revisão sistemática confirmou a preocupação a respeito de erros nos rótulos ou nomes fantasia nos alimentos, as alimentações em restaurantes, nas alimentações em casa e fora dela. Comportamentos de risco podem levar a reações inesperadas, como por exemplo, a ingestão de produtos alimentares industrializados cujos rótulos descrevem os ingredientes de uma forma não regulamentada, tais como “pode conter”, e que causam dúvida e confusão.

Tabela 5- Estratégias terapêuticas nos ensaios terapêuticos.

No que diz respeito ao manejo dietético, a isenção restrita é usualmente recomendada. Entretanto, aproximadamente 70% das crianças com AA ao leite e ao ovo, podem tolerar esses alimentos quando eles são extensivamente aquecidos como em componentes de panificação ou de confeitaria. Pacientes com restrição estrita de leite e ovo devem ser cuidadosamente avaliados, tal como na supervisão da provocação oral para determinar se eles poderão tolerar as formas cozidas, posto que, reações alérgicas graves podem ocorrer. Quando a ingestão de formas cozidas desses alimentos é tolerada, pode-se prever uma mais rápida resolução da alergia, embora a evidência não seja absoluta.

Figura 5- Lactente de sociedade dita de “cultura primitiva” mamando com total naturalidade.

O tratamento emergencial das reações alérgicas graves com epinefrina é uma pedra angular na terapia da AA. Porém, inúmeras barreiras podem estar presentes. Adolescentes e adultos jovens são considerados como pacientes de alto risco para reações fatais, baseado nos comportamentos de assumir riscos e a falta de um tratamento rápido.

MEUS COMENTÁRIOS

No passado, praticamente até meados do século XX, nas mais diversas formas de sociedades e culturas existentes (Figuras 5- 6 e 7), salvo raríssimas exceções, as crianças eram rotineiramente amamentadas ao seio materno de forma exclusiva e por tempo prolongado.

Figura 6- Lactente da sociedade dita “moderna” que recebeu aleitamento natural exclusivo por tempo prolongado, seguindo, assim, um hábito cultural tradicional.

Entretanto, como é do conhecimento geral, as mudanças ocasionadas pelo desenvolvimento tecnológico industrial, em meados do século XIX e definitivamente consolidadas no século XX, entre as sociedades ditas “modernas”, nas quais as mulheres passaram a ocupar um espaço significativo no mercado de trabalho, associadas ao amplo e contínuo desenvolvimento da indústria de alimentos, levaram, em consequência, a uma drástica redução da prática do aleitamento materno. Outros tipos de leite, distintos do materno, foram sendo, então, progressivamente introduzidos em idades cada vez mais precoces na alimentação dos lactentes; a partir dessa mudança de hábitos e costumes começaram a aflorar os problemas dessa nova prática nutricional e, assim, passaram a surgir as AAs em escala cada vez mais crescente.

Figura 7- Lactente pertencente à família moradora da favela Cidade Leonor cuja mãe se incorporou ao programa de promoção do aleitamento natural exclusivo e venceu mitos e tabus negativos em relação ao aleitamento natural.

Vale a pena lembrar que os efeitos adversos dos alimentos são reconhecidos desde épocas imemoriais. Hipócrates já havia observado, há 2.000 anos, que a ingestão de leite de vaca pode provocar problemas gastrointestinais e urticária, mas hipersensibilidade aos alimentos foi poucas vezes descrita até que Von Pirquet, em 1906, introduziu o conceito de Alergia. O primeiro caso de APLV foi descrito na literatura médica da Alemanha, em 1901, nos EUA a primeira referência ao problema data de 1916, enquanto na Inglaterra verifica-se apenas uma descrição de APLV antes de 1958. ^(15-16)

Figura 8- Lactente portador de Colite Alérgica em atividade.

Na busca de substitutos do leite de vaca, para o tratamento de crianças com sintomas de alergia, passaram a ser desenvolvidas fórmulas preparadas industrialmente a partir da proteína vegetal da soja, introduzidas em 1929, ainda que tais preparações já fossem conhecidas e utilizadas desde 1909, porém em pequena escala. Posteriormente, já na década de 1940, surgiram os preparados de hidrolisados da caseína e do soro leite como alternativa no tratamento das alergias alimentares múltiplas. Mais recentemente, no fim do século XX, passaram a ser elaboradas as fórmulas à base de mistura de aminoácidos, as quais são praticamente desprovidas de quaisquer estímulos antigênicos. Elas são indicadas naqueles casos de comprovada intolerância aos hidrolisados proteicos extensivamente hidrolisados.

Figura 9- Fezes misturadas com sangue características da Colite Alérgica.

Colite alérgica é a manifestação clínica mais comum de alergia alimentar, em especial à proteína do leite de vaca, entre os lactentes no primeiro semestre de vida; sangramento retal é a queixa mais frequente, usualmente acompanhada por irritabilidade intensa e desconforto durante a amamentação (Figuras 8-9-10-11-12-13-14).

Figura 10- Lesões aftosas colônicas visualizadas em um paciente portador de Colite Alérgica.

Está bem estabelecido que o principal alérgeno da dieta nos primeiros meses de vida é o leite de vaca secundado pela soja, porém outros alimentos também podem desencadear alergia alimentar, tais como: leite de outros mamíferos, ovos, trigo, peixe, frutos do mar, nozes e amêndoas, amendoim e coco. Estes reconhecidos alérgenos alimentares ao fazerem parte da dieta da nutriz podem ser veiculados pelo leite humano. Por esta razão, lactentes que estejam recebendo aleitamento natural exclusivo e que apresentem predisposição genética para alergia, também podem apresentar sintomas de colite alérgica, ainda que muitas vezes de forma não florida. Kilshaw e Cant demonstraram que a beta-lactoglobulina do leite de vaca pode ser detectada em amostras de leite humano entre 4 e 6 horas após a nutriz ter ingerido leite de vaca.

Figura 11- Lesões inflamatórias colônicas com friabilidadae da mucosa em paciente portador de Colite Alérgica.

Vale enfatizar que todos os nossos 5 pacientes receberam aleitamento natural durante um período de suas vidas e que 4 deles ainda estavam recebendo aleitamento natural exclusivo quando os sinais de colite surgiram. No presente estudo foi possível demonstrar claramente que esta manifestação de alergia é transitória conforme é referido por outros autores. Neste estudo tivemos a oportunidade de acompanhar os 5 pacientes desde o diagnóstico inicial até o momento em que foi realizado o desencadeamento com sucesso após período de evolução entre os 11 e os 18 meses de idade dos nossos pacientes. Diferentemente de Arvola e cols. optamos por não realizar o desencadeamento precoce devido à natureza dos nossos diferir daquela relatada pelos supra-referidos autores, que em sua experiência englobaram pacientes com hematoquezia com manifestações não homogêneas e, portanto, conseguiram caracterizar proctocolite alérgica em apenas 18% dos pacientes.

Figura 12- Microfotografia em microscopia óptica comum da mucosa colônica evidenciando intenso processo inflamatório, inclusive com a presença de abcesso críptico.

Atualmente é do reconhecimento geral que existe uma predisposição genética para alergia a qual age em associação com um ou mais fatores desencadeantes. Particularmente, no caso da alergia alimentar alguns fatores que desempenham papel de importância no seu desencadeamento têm sido descritos, tais como, dieta materna, dieta do lactente, prematuridade, ausência de aleitamento natural exclusivo, deficiência de IgA secretora, deficiência da barreira de permeabilidade intestinal, entre outros. Entretanto, a ocorrência de colite alérgica em grupos familiares, como o verificado no presente estudo, parece sugerir uma forte evidência de predisposição genética familiar. Casos de colite alérgica têm sido raramente descritos entre irmãos ou parentes próximos. Nossos achados confirmam os de Nowak-Wegrzyn, em 2009, que descreveu caso de colite alérgica provocada pela proteína da soja em um par de gêmeos, bem como, os de Behjati e cols., em 2009, que descreveram quadro de colite alérgica em 3 irmãos, em um grupo de 13 pacientes com história de atopia em parentes de primeiro grau.

Figura 13- – Microfotografia em microscopia óptica comum da mucosa colônica evidenciando restituição morfológica após tratamento com fórmula à base de hidrolisado proteico.

Em conclusão, pode-se afirmar que a proctocolite alérgica manifesta-se mesmo na vigência de aleitamento natural exclusiva, na qual a manifestação predominante é a presença de hematoquezia. Outra característica é a infiltração eosinofílica da mucosa colônica inflamada, e cujo tratamento deve ser unicamente a utilização de fórmulas hipoalergênicas com total exclusão da proteína agressora, até então, presente na dieta alimentar. Vale ressaltar que na presente experiência a tolerância à proteína do leite de vaca ocorreu até a idade de 18 meses.

REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA

1. 

   Figura 14- Paciente mostrado na figura 8, após total recuperação clínica e nutricional.

   Gupta RS e cols. Pediatrics 2011; 128: 9-17.

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4. Blankestijn MA e cols. J Allergy Clin Immunol 2017;139: 688-90.