Colite Alérgica entre primos: a evolução clínica de uma enfermidade de caráter transitório com forte evidência de herança genética

Ulysses Fagundes-Neto & Jacy Alves Braga de Andrade

Introdução

Alergia alimentar é uma reação adversa aos alimentos mediada por mecanismos imunológicos, IgE mediados ou não IgE mediados. Colite Alérgica (CA) é um tipo de alergia que pertence ao grupo de hipersensibilidade alimentar não mediada por IgE, também denominada proctocolite induzida por alimentos (1). O mecanismo fisiopatológico ainda não foi totalmente identificado, porém, sabe-se que envolve a presença de linfócitos CD8, bem como linfócitos do tipo TH-2 e infiltrado eosinofílico em todas as camadas da mucosa colônica (2). Além disso, a presença de células de memória circulantes revelada por testes positivos de transformação linfocítica sugere o envolvimento de células T na patogênese desta entidade, associada à secreção de fator de necrose tumoral α pelos linfócitos ativados (3).

Trata-se de uma enfermidade eminentemente do primeiro ano de vida e mais frequentemente afeta lactentes no primeiro semestre, sem provocar agravos de monta sobre o estado nutricional (4). A manifestação clínica mais florida e frequente é a ocorrência de cólicas, de intensidade variável, acompanhada de sangramento retal misturado às fezes, na maioria das vezes sob a forma de diarreia sanguinolenta e eliminação de quantidade significativa de muco (5). Por outro lado, em algumas ocasiões o sangramento retal pode não ser macroscopicamente visível. Usualmente, as lesões são circunscritas ao colon distal e a colonoscopia revela mucosa hiperemiada, com a presença de múltiplas pequenas ulcerações com grande fragilidade vascular e sangramento espontâneo à passagem do colonoscópio (6). A análise histológica evidencia, na imensa maioria dos casos, infiltração eosinofílica, com mais de 20 esosinófilos por campo de grande aumento, a qual pode atingir todas as camadas da mucosa colônica, inclusive o epitélio superficial, podendo também haver a presença de abscessos crípticos e hiperplasia nodular linfóide (7,8).

Estima-se que fatores genéticos exerçam papel fundamental na expressão desta doença alérgica, posto que uma elevada ocorrência de história de atopia nas famílias de crianças que sofrem de CA eosinofílica têm sido descritas (9,10).

No presente trabalho relatamos casos de CA em lactentes, primos entre si, pertencentes a 2 grupos familiares distintos o que evidencia uma forte possibilidade de herança genética envolvida na gênese desta enfermidade, bem como comprovamos o caráter transitório da evolução clínica desta enfermidade.

Casuística e Métodos

Figura 1- Presença de sangue e muco visíveis a olho nu misturados às fezes.

Foram estudados 5 lactentes menores de 6 meses de idade de ambos os sexos pertencentes a 2 grupos familiares distintos (Tabelas 1 e 3), com diagnóstico de CA caracterizada clínica e histologicamente de acordo com os critérios de Walker Smith (11), a saber (Figura 1):

1- Presença de sangramento retal em um lactente com desenvolvimento pondero-estatural adequado;

2- Exclusão de causas infecciosas de colite;

3- Desaparecimento dos sintomas após eliminação do leite de vaca e derivados da dieta da criança e/ou da mãe.

Os pacientes foram submetidos à seguinte investigação diagnóstica:

1. Hemograma; 2- Cultura de fezes para pesquisa de agentes enteropatogênicos; 3- Parasitológico de fezes; 4- Retoscopia ou Colonoscopia; 5- Biópsia retal

A avaliação da morfologia da mucosa retal foi realizada de acordo com os critérios de Diaz e cols. (5), a saber: os fragmentos de tecido foram submersos em solução de formalina 10% e, posteriormente, incluídos em parafina e corados com a técnica da hematoxilina-eosina. Foram avaliados os seguintes elementos microscópicos: epitélio superficial, arquitetura das glândulas crípticas, infiltrado celular da lâmina própria e nódulos linfóides. Foi realizada a contagem de eosinófilos para cada camada da mucosa retal de acordo com os critérios de Winter e cols. (12).

Tabela 1- Heredrograma da Família 1

Foi obtido consentimento verbal dos pais para a realização dos exames.

Resultados

A cultura de fezes e a pesquisa parasitológica nas fezes resultaram negativas em todos os pacientes.

Família 1

Tabela 2 – Principais características clínicas, nutricionais e laboratoriais dos 3 lactentes pertencentes à Família 1.

HNL: Hiperplasia Nodular Linfóide; AM: Aleitamento Materno

Figura 1- Mucosa colônica evidenciando ulceração (A-B-D) e nódulos linfóides (C).

VCA – sexo masculino, 6 meses de idade, com história de diarreia com sangue vivo e muco há 20 dias, em aleitamento materno exclusivo. Ambos os pais referiam antecedentes de rinite alérgica. Ao exame físico encontrava-se em bom estado geral com ganho pondero-estatural adequado, Peso= 9615g e Comprimento= 71cm, evidenciando lesões eczematosas na face e retro-auriculares, e proctite (fissura anal às 6 horas). A colonoscopia revelou presença de fissuras anais, aspecto de hiperplasia nodular linfóide e ulcerações colônicas, especialmente no colon direito (Figura 1).

A microscopia revelou processo inflamatório com esboço de granuloma, hiperplasia nodular linfoide e infiltrado eosinofílico com mais de 20 eosinófilos por campo de grande aumento. Foi levantada a suspeita de alergia alimentar e doença inflamatória intestinal pela presença do esboço de granuloma. A mãe foi orientada a realizar dieta de exclusão do leite de vaca e derivados e soja, associada à dieta do desmame isenta de leite de vaca e derivados e soja; o paciente foi medicado com dexametasona durante 4 semanas. Foram realizados os seguintes exames laboratoriais: α1 anti-tripsina fecal: 4,1mg/g, p-ANCA: não reagente, ASCA: não reagente. A evolução clínica foi favorável com desaparecimento dos sintomas. Aos 8 meses foi suplementado com fórmula à base de hidrolisado proteico extensamente hidrolisado (Alfaré, Nestlé) com boa aceitação. Aos 18 meses foi realizado teste da α1 anti-tripsina fecal: 0,8mg/g e desencadeamento com fórmula láctea o qual foi bem sucedido.

Figura 2- Microfotografia da mucosa colônica evidenciando erosão do epitélio, aumento do infiltrado linfo-plasmocitário na lâmina própria, diminuição do conteúdo de muco nas glândulas crípticas e presença de polimorfonucleares no interior da glândula críptica (abscesso críptico – seta)

LBRA – sexo masculino, 4 meses de idade, com história de diarreia há 1 mês e sangramento retal há 3 dias. Recebeu aleitamento materno exclusivo até 40 dias de vida quando passou a receber fórmula láctea inicialmente com boa aceitação. Após 40 dias do uso da fórmula láctea iniciou quadro de diarreia caracterizada por fezes líquidas e aumento no número das evacuações, e, 3 dias antes da primeira consulta surgiu sangramento retal. Ao exame físico encontrava-se em bom estado geral, Peso= 6855 e Comprimento= 66cm, palidez cutânea ++, proctite (fissuras anais às 5 e 7 horas). A colonoscopia demonstrou presença de hiperemia da mucosa com microerosões e sangramento espontâneo à passagem do colonoscópio. A microscopia revelou a existência de colite focal ativa com permeação epitelial por neutrófilos (Figura 2).

Figura 3- Microfotografia da mucosa colônica evidenciando infiltrado eosinofílico permeando o epitélio, na lâmina própria e nas glândulas crípticas.

Foi considerada a hipótese de CA e introduzida fórmula à base de mistura de aminoácidos (Neocate, Danone) e dexametasona (4 semanas), o que resultou em desaparecimento dos sintomas. A partir dos 6 meses foi introduzida dieta do desmame isenta de leite de vaca e derivados e soja. Aos 11 meses, como estivesse assintomático e por ter iniciado a recusar a fórmula de aminoácidos foi realizado o desencadeamento com fórmula láctea com sucesso.

FEBP- sexo masculino, 40 dias de vida, com história de cólicas intensas e sangue nas fezes há 5 dias, em aleitamento natural exclusivo. Ao exame físico encontrava-se em bom estado geral, Peso= 4695 e Comprimento= 55cm, e proctite (fissura anal às 4 horas). A retoscopia revelou microulcerações e hiperemia da mucosa retal. A microscopia revelou a presença de infiltrado eosinofílico superior a 20 eosinófilos por campo de grande aumento (Figura 3).

Tabela 3- Heredrograma da Família 2

Inicialmente o paciente foi mantido em aleitamento natural exclusivo tendo sido recomendada dieta isenta de leite de vaca e derivados e soja para a mãe. Como a mãe tivesse cometido transgressões à dieta os sintomas de sangramento retal persistiram, e, portanto, aos 3 meses de vida foi espontaneamente suspensa a lactação. A partir desta data foi introduzida fórmula à base de hidrolisado proteico extensivamente hidrolisado (Alfaré, Nestlé) e os sintomas desapareceram totalmente dentro dos próximos 3 dias. A partir dos 6 meses de idade foi introduzida dieta do desmame isenta de leite de vaca e derivados e soja, com boa aceitação e sem quaisquer intercorrências. Aos 12 meses foi realizado teste de provocação com fórmula láctea com sucesso.

Família 2

Tabela 4- Principais características clínicas, nutricionais e laboratoriais das 2 lactentes pertencentes à Família2.

Figura 4- Mucosa colônica evidenciando a presença de nódulos linfóides hiperplasiados.

HNL: Hiperplasia Nodular Linfóide; AM: Aleitamento Materno; FAA- Fórmula de Amino-Ácidos.

STBP- sexo feminino, 5 meses de idade, com história de cólicas intensas e eczema retro-auricular desde os 45 dias de vida. Recebeu aleitamento natural exclusivo até os 3,5 meses e a mãe referia que os sintomas se acentuavam quando ela fazia ingestão de leite de vaca, ovos e chocolate. Ambos os pais com antecedentes alérgicos. Ao exame físico a paciente encontrava-se em bom estado geral, Peso= 6585g e Comprimento= 63cm, palidez cutâneo-mucosa ++, Hemoglobina= 8,5g%. A colonoscopia revelou a presença de hiperemia da mucosa e aspecto de hiperplasia nodular linfóide. A microscopia evidenciou congestão vascular da mucosa e hiperplasia nodular linfóide (Figura 4).

Figura 5- Microfotografia da biópsia da mucosa colônica do paciente STBP evidenciando os nódulos linfáticos hiperplasiados.

Inicialmente foi introduzida fórmula à base de hidrolisado proteico e ferroterapia 5mg/kg/dia; porém como as manifestações clínicas persistissem esta fórmula foi substituída por outra à base de mistura de aminoácidos (Neocate, Danone) com boa aceitação e desaparecimento dos sintomas. Aos 7 meses encontrava-se assintomática, Hemoglobina= 9,5g% e pesquisa de sangue oculto nas fezes negativa. Aos 12 meses foi introduzida dieta sólida isenta de leite de vaca e derivados e soja com boa aceitação. Aos 18 meses foi realizado teste de provocação com fórmula láctea com boa aceitação.

SVBP- sexo feminino, 3,5 meses de idade, com história de sangramento retal há 20 dias, na vigência de aleitamento natural exclusivo. Ao exame físico apresentava-se em bom estado geral, Peso= 5365g, Comprimento= 59 cm, palidez cutânea ++, Hemoglobina= 10g%. A colonoscopia revelou friabilidade da mucosa e microulcerações colônicas. A microscopia evidenciou a existência de colite eosinofílica (>20 eosinófilos por campo de grande aumento). A mãe foi orientada a fazer dieta de exclusão de leite de vaca e derivados, soja, ovos, frutos do mar, frutos oleaginosos, amendoim, tendo havido regressão do sangramento retal. Porém, após a ingestão repetida de coco (doce de coco) ocorreu recidiva do sangramento retal. Nesta ocasião devido à extrema restrição alimentar que a mãe estava se submetendo e também por insegurança quanto à possibilidade de ingerir outros potenciais alergenos não reconhecidos, a mãe decidiu suspender o aleitamento natural e introduzir fórmula à base de mistura de aminoácidos (Neocate, Danone), dexametasona durante 10 dias e ferroterapia 5mg/kg/dia. A evolução mostrou-se favorável até os 6 meses quando foi introduzido complemento com dieta sólida à base de mistura de aminoácidos (Neocate semi-solid food, Danone). Entretanto, esta dieta continha óleo de coco e após 8 dias de sua introdução surgiu uma reação eczematosa nos membros superiores e inferiores (Figura 6).

Figura 6- Lesões eczematosas no membro inferior após a introdução de Neocate semi-solid food que contém óleo de coco.

Verificou-se que a composição deste alimento continha óleo de coco não hidrogenado à concentração de 6%, e, possivelmente, alguma fração peptídica presente nesta dieta, causou a manifestação alérgica. Diante disto, a dieta sólida foi suspensa e as lesões cutâneas desapareceram dentro de uma semana.

Em razão dessa intercorrência a paciente foi mantida exclusivamente com fórmula à base de mistura de aminoácidos até completar 12 meses de idade. Nesta ocasião foi introduzida dieta sólida isenta de leite de vaca e derivados, soja e coco, com boa aceitação. Aos 18 meses foi realizado teste de provocação com fórmula láctea com boa aceitação.

Discussão

CA é a manifestação clínica mais comum de alergia alimentar, em especial à proteína do leite de vaca, entre os lactentes no primeiro semestre de vida (13); sangramento retal é a queixa mais frequente, usualmente acompanhada por irritabilidade intensa e desconforto durante a amamentação (14,15). CA trata-se de uma reação imunológica não mediada por IgE desencadeada por uma proteína ou várias proteínas da dieta. Está bem estabelecido que o principal alérgeno da dieta nos primeiros meses de vida é o leite de vaca secundado pela soja (16), porém outros alimentos também podem desencadear alergia alimentar, tais como: leite de outros mamíferos, ovos, trigo, peixe, frutos do mar, cacau, nozes e amêndoas, amendoim e coco. Estes reconhecidos alérgenos alimentares ao fazerem parte da dieta da nutriz podem ser veiculados pelo leite humano. Por esta razão, lactentes que estejam recebendo aleitamento natural exclusivo e que apresentem predisposição genética para alergia, também podem apresentar sintomas de CA, ainda que muitas vezes de forma não florida (17,18). Kilshaw e Cant (19), por exemplo, demonstraram que a beta-lactoglobulina do leite de vaca pode ser detectada em amostras de leite humano entre 4 e 6 horas após a nutriz ter ingerido leite de vaca. Vale enfatizar que todos os nossos 5 pacientes receberam aleitamento natural durante um período de suas vidas e que 4 deles ainda estavam recebendo aleitamento natural exclusivo quando os sinais de colite surgiram. A tentativa de eliminar os principais alérgenos, da dieta da mãe, resultou exitosa em apenas 1 caso (VCA), visto que nos outros 2 casos, as mães decidiram suspender a lactação por não haverem conseguido levar adiante a adesão à dieta de exclusão. Inclusive a mãe de (SVBP) decidiu, por algo tempo, submeter-se a dietas extremamente restritivas, porém, ao ingerir doce de coco pela segunda vez, os sintomas de colite recrudesceram em sua filha, o que a levou a suspender a lactação de forma definitiva. Vale ressaltar que essa paciente ao atingir a idade de receber dieta sólida (6 meses) foi introduzida uma dieta à base de mistura de aminoácidos (Neocate semi-solid food). Entretanto, ao cabo de 1 semana recebendo tal dieta, surgiram lesões eczematosas nos membros superiores e inferiores, as quais desapareceram prontamente com a eliminação deste alimento.

Interessante notar, que sua prima (STBP) havia feito anteriormente uso deste mesmo produto nutricional sem que houvesse revelado quaisquer sintomas de alergia e/ou intolerância. Ficou confirmado desta intercorrência que as manifestações de alergia podem ser amplas às mais diversas proteínas heterólogas da dieta e cujas reações não obedecem a um critério universal para todos os pacientes, ou seja, podem variar de indivíduo para indivíduo (20).

No presente estudo foi possível demonstrar claramente que esta manifestação de alergia é transitória conforme é referido por outros autores (14,20,21), diferentemente de algumas intolerâncias/alergias alimentares, tais como a doença celíaca, por exemplo, enfermidade autoimune, a qual se trata de uma intolerância permanente ao trigo e derivados da dieta (22). Neste estudo tivemos a oportunidade de acompanhar os 5 pacientes desde o diagnóstico inicial até o momento em que foi realizado o desencadeamento com sucesso após um longo período de evolução que perdurou entre os 11 e os 18 meses de idade dos nossos pacientes. Até aonde nosso conhecimento alcança esta é a primeira descrição da evolução clínica completa de pacientes portadores de CA desde o diagnóstico até o exitoso momento do teste de provocação com o alimento considerado mais alergênico, o leite de vaca. Vale assinalar, também, que todos os 5 pacientes já toleravam perfeitamente todos os outros alimentos componentes da dieta rotineira da nossa cultura alimentar, antes de ser realizado o teste de provocação com leite de vaca.

As lesões colônicas macroscópicas revelaram os mesmos aspectos característicos descritos por outros autores, porém em um deles a lesão no colon direito simulando granuloma, não é um achado comum da CA (VCA). Por esta razão, foi inclusive levantada a suspeita diagnóstica de doença de Crohn, muito embora a idade precoce do paciente fosse um fator que contrariaria esta hipótese. De qualquer forma foram solicitados os testes para investigar doença inflamatória intestinal, os quais resultaram negativos, e a própria evolução clínica do paciente demonstrou tratar-se realmente de colite alérgica. Outro paciente (STBP), além das lesões características inflamatórias apresentava também uma exuberância de nódulos linfóides visíveis macroscopicamente, o que está de acordo com a experiência descrita por outros autores (23). A análise microscópica das lesões coincidiu plenamente com nossa experiência anteriormente descrita e confirma o que tem sido descrito na literatura (5,12).

Atualmente é do reconhecimento geral que existe uma predisposição genética para alergia a qual age em associação com um ou mais fatores desencadeantes (24). Particularmente, no caso da alergia alimentar alguns fatores que desempenham papel de importância no seu desencadeamento têm sido descritos, tais como, dieta materna, dieta do lactente, prematuridade, ausência de aleitamento natural exclusivo, deficiência de IgA secretora, deficiência da barreira de permeabilidade intestinal (25,26,27) etc. Entretanto, a ocorrência de CA em grupos familiares, como o verificado no presente estudo, parece sugerir uma forte evidência de predisposição genética familiar. Casos de CA têm sido raramente descritos entre irmãos ou parentes próximos. Nossos achados confirmam os de Nowak-Wegrzyn (28), em 2003, que descreveu caso de CA provocada pela proteína da soja em um par de gêmeos, bem como, os de Hill e Milla (10), em 1990, que descreveram quadro de CA em 3 irmãos, em um grupo de 13 pacientes com história de atopia em parentes de primeiro grau.

Eu sou Sueli, tenho 11 meses, agora me sinto muito bem, porém, quando eu era bem pequena meu coco tinha muito sangue e eu sentia muitas cólicas. Espero que em pouco tempo eu já poderei comer de tudo, inclusive tomar leite de vaca.

Em conclusão, tudo indica que a manifestação de CA no primeiro semestre de vida apresenta globalmente um aumento na sua incidência; foi confirmado em nosso estudo o caráter transitório desta enfermidade e, ao mesmo tempo, enfatizada uma forte evidência de predisposição genética familiar especificamente para seu desencadeamento.

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