Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto

Instituto de Gastroenterologia Pediátrica de São Paulo
(I-GASTROPED)

A Doença Celíaca (DC) é uma enfermidade sistêmica autoimune decorrente da intolerância permanente ao glúten da dieta contido no trigo, centeio e cevada. A DC pode surgir em qualquer momento da vida nos indivíduos geneticamente susceptíveis que têm por hábito alimentar o consumo dos cereais que contém glúten. Trata-se de uma enfermidade de alta prevalência no mundo ocidental afetando aproximadamente 1 em cada 100 indivíduos, cujos sintomas apresentam um elevado grau de variabilidade, ou mesmo ser assintomática.

Esta enfermidade apresenta uma característica peculiar, porque, para ser desencadeada associa um fator ambiental, o glúten, a outro genético, o complexo HLA DQ2/DQ8.

Fator ambiental (glúten) + Genético (HLA DQ2/DQ8)

Na figura 1 abaixo estão representadas a evolução da raça humana, desde seu surgimento há 2,5 milhões de anos até os dias atuais, e as respectivas modificações quanto ao seu comportamento social e seus hábitos alimentares. Depreende-se deste esquema que até há 10.000 anos não havia grãos contendo glúten na natureza, portanto, Não existia a DC. A partir das mudanças dos hábitos das sociedades humanas que passaram, de atividades coletoras/caçadoras e costumes nômades, a viver em comunidades sedentárias, durante o período Neolítico, deu-se início à revolução da agricultura como parte essencial na produção e consumo de alimentos. Os cereais passaram, então, a ser cultivados de forma extensiva devido à sua alta qualidade nutricional. Na figura 1 também estão representadas a família das Gramíneas e suas respectivas subdivisões até a Tribo das Hordaceas, a qual engloba o trigo, a cevada e o centeio.

Figura 1- Representação esquemática da evolução do ser humano e ocultivo dos cereais.

O glúten do trigo é uma mistura proteica, heterogênea elástico-viscosa, solúvel em álcool de gliadinas e gluteninas. As gliadinas fazem parte de um grupo de proteinas vegetais denominadas prolaminas, as quais apresentam uma elevada concentração do amino-ácido prolina. As prolaminas encontram-se nos cereais e recebem diversos nomes de acordo com seu respectivo cereal, a saber: gliadinas no caso do trigo, hordeinas no caso da cevada e secalinas no caso do centeio. Estas proteínas, em geral, somente são solúveis em soluções alcoólicas.

A viscosidade e a elasticidade são propriedades naturais dos elementos proteicos do glúten; a gliadina é uma proteína bastante extensível, mas pouco elástica, responsável pela ductibilidade e coesividade, enquanto que a glutenina é o polímero responsável pela elasticidade da estrutura. A complexa mistura dessas duas cadeias proteicas longas através de pontes de dissulfito com água (através das pontes de hidrogênio) resulta na formação de uma massa com propriedades de coesão e viscoelasticidade, onde o glúten retém a água nos interstícios das cadeias proteicas, conforme a representação da figura 2.

Figura 2- Representação esquemática da estrutura do glúten.

As propriedades elástico-viscosas são essenciais para a formação da massa da farinha de trigo e são responsáveis por dar ao pão sua peculiar textura e sabor. Em virtude destas propriedades específicas o glúten é largamente utilizado na indústria alimentícia, não somente em produtos que estão diretamente associados ao trigo, tais como, pães, biscoitos e macarrão, mas também em alguns outros, de forma oculta, como por exemplo, ingredientes de molhos, sopas instantâneas e inclusive medicamentos. Uma consequência direta desta alta prevalência na dieta, faz com que a ingestão de glúten embutido nos alimentos, no mundo ocidental, seja elevada, ao redor de 15 a 20 gramas por dia.

A figura 3 representa a estrutura do grão do trigo e todos os seus componentes químicos. O endosperma é a fonte nutritiva para a planta durante seu crescimento e tem por base amido e semolina, e proteínas de depósito, entre elas o glúten, frutanos, glicolípides, fosfolípides, minerais e vitaminas. O farelo é a cobertura externa fibrosa do grão e é a maior fonte de polissacarídeos desprovida de amido (fibra). O germe é a parte do grão que irá brotar a nova planta. Ele contém proteínas metabólicas, tais como aglutininas do germe do trigo e inibidores da amilase/tripsina, triglicerídeos, polissacarídeos, bem como minerais e vitaminas.

Figura 3- Representação esquemática do grão de trigo.

A massa proteica do trigo é composta por 80% de glúten (68% de gliadina e 32% de glutenina), 13% de globulina e 7% de albumina. Cada variedade de trigo expressa múltiplas gliadinas (ᾀ, ϒ, Ѡ) que são ligadas a gluteninas de baixo e de alto peso molecular.

As variedades modernas de trigo contêm 3 genomas completos que codificam gliadinas e gluteninas. Até 100 proteínas diferentes de glúten podem estar presentes em uma simples variedade de trigo, e, portanto, muitas delas podem estar envolvidas na patogênese da DC. Como exemplo, na figura 4 está representado o mapeamento genético da ᾀ gliadina.

A ᾀ gliadina apresenta o seguinte mapeamento, como se lê abaixo: vermelho – efeito citotóxico; amarelo – atividade imunomoduladora; azul – liberação da zonulina e permeabilidade intestinal; verde – liberação de IL8 na DC.

Figura 4- Representação esquemática do mapeamento genético da ᾀ gliadina.

Histórico

A DC foi inicialmente relatada por Areteu da Capadócia, no século I da era cristã. Areteu descreveu as fezes características, o caráter crônico da enfermidade, a maior incidência no sexo feminino e a maior probabilidade de que crianças viessem a ser afetadas. Areteu propôs a denominação desta enfermidade de “koiliakos” que em grego significa “ventre abaulado”, pelo aspecto clínico frequentemente observado nos estágios mais avançados da forma clássica da enfermidade, conforme pode ser comprovado na figura 5.

Figura 5- Aspecto clínico da manifestação clássica da DC.

Entretanto, deveu-se a Samuel Gee, em 1888, na Inglaterra, a descrição do quadro clínico clássico da DC nos tempos modernos, em uma aula para estudantes de Medicina intitulada “On the celiac affection”, a saber: ”indigestão crônica encontrada em pessoas de todas as idades, especialmente entre 1 e 5 anos”. Além da descrição detalhada do quadro clínico da DC, Gee afirmava que “se porventura pudesse haver cura para a DC, esta deveria vir através da dieta, e que a permissão para a ingestão de farináceos deveria ser escassa”. Gee também observou que “uma criança portadora de DC que havia sido alimentada exclusivamente com os melhores mexilhões holandeses diariamente desenvolveu-se maravilhosamente bem, mas que havia sofrido recidiva da enfermidade quando a temporada dos mexilhões se extinguiu”. Desta forma, Gee pode documentar a melhoria clínica do paciente utilizando-se uma dieta isenta de glúten e o surgimento da recidiva após a reintrodução do glúten na dieta da criança.

Entretanto, apesar desta descrição de Gee, durante mais de 60 anos a etiologia da DC permaneceu desconhecida apesar das inúmeras hipóteses etiológicas levantadas pelos investigadores para explicar sua causa, assim como as mais variadas tentativas frustradas de tratamento. Por exemplo, Shultz, em 1904, atribuía a uma alteração da flora putrefativa intestinal a responsável pela DC, enquanto que, Herter e Host, em 1908, propunham que a etiologia se devia à flora lactobacilar. Por outro lado, Henfner, em 1909, considerou que a DC se devia a existência de uma grave insuficiência digestiva após o desmame e preconizava a utilização do leite humano para seu tratamento. Na década de 1920, o médico alemão Sydnei Hass revolucionou o tratamento dietético propondo algo inédito à época, ou seja, o uso de uma dieta de bananas, inclusive excluindo os carboidratos dos cereais. Esta proposta terapêutica chamou a atenção por ter baixado de forma espetacular a alta mortalidade da DC, e, por isto, tornou-se muito recomendada durante algumas décadas. Stheeman, em 1932, observou que um dos seus pacientes com DC apresentava um agravo da diarreia após a ingestão de alimentos contendo amido, pois a criança revelava intensa idiossincrasia a alimentos contendo biscoitos, pães e farináceos. Parsons, ainda em 1932, ao fazer a revisão de 94 casos de DC ocorridos durante a infância reconheceu que as crianças enquanto recebiam aleitamento natural exclusivo não apresentavam sintomas sugestivos da DC, o que somente viria a ocorrer após a introdução dos alimentos do desmame. Afirmava, também, que a DC podia afetar crianças e adultos, e, chamava a atenção para a grande variabilidade dos sintomas e para o papel que os carboidratos desempenhavam para o desencadeamento da enfermidade. Luel e Campos, em 1934, descreveram as alterações radiológicas presentes na DC, tais como, motilidade intestinal diminuída, alterações no padrão da mucosa jejunal com desaparecimento do seu pregueado característico e a nítida fragmentação da coluna de bário.

No entanto, deveu-se ao pediatra holandês Willem Karen van Dicke a comprovação do efeito deletério do trigo, ao demonstrar que sua fração proteica, o glúten, em especial a gliadina, se constitui no agente etiológico provocador da DC. Dicke buscava incessantemente o agente causador da DC desde o início dos anos 1940, em sua clínica em Ultrecht, mas foi somente em 1950 que este pesquisador conseguiu comprovar, na apresentação de sua tese de doutoramento, de forma definitiva, que o trigo é o agente causador da DC. Dicke observou que no período da Segunda Guerra Mundial (1939-45), durante a ocupação nazista na Holanda, em virtude da grande escassez de alimentos, em especial o pão e outros derivados do trigo, paradoxalmente à sua expectativa, as crianças portadoras de DC apresentaram uma nítida melhoria clínica. Por outro lado, Dicke, para sua surpresa, notou também, que após o término da guerra quando os Aliados passaram a suprir alimentos à população, inclusive os cereais como o trigo, estas mesmas crianças vieram a apresentar novamente os sintomas da DC e deterioração clínica evidente. Foi a partir destas observações que Dicke finalmente pode concluir que o trigo era o fator deletério causador da DC, mesmo sem ainda dispor da possibilidade de realização da biópsia duodenal e consequentemente comprovar as alterações morfológicas características da DC. Em 1954, Dicke e Charlotte Anderson, trabalhando em Birminghan, Inglaterra, descreveram a lesão histológica da mucosa intestinal da DC e confirmaram que o tratamento deveria ser apenas dietético com a introdução de uma dieta isenta de glúten.

Uma grande conquista para o diagnóstico da DC ocorreu em meados da década de 1950 quando Margot Shiner descreveu um equipamento para a realização da biópsia duodenal e publicou o resultado desta novidade em um paciente portador de DC na revista Lancet, em 1956 (Figura 6).

Figura 6- O grande avanço que Margot Shiner introduziu para o diagnóstico histológico da DC.

Outro grande avanço para o diagnóstico da DC, veio logo a seguir, e deveu-se ao tenente-coronel médico Crosby. No início do inverno de 1952-53, Crosby era o diretor médico do Hospital das Forças Armadas americanas na Coréia, e, foi neste período de tempo que ele teve conhecimento de que alguns soldados e suas esposas poderiam sofrer de DC. Ao retornar aos Estados Unidos, em 1963, no Hospital Walter Reed, em Washington, Crosby organizou uma equipe de trabalho para investigar o que era denominado “Sprue”. Para tal ele desenvolveu juntamente com o engenheiro mecânico Kugler um instrumento menos invasivo que o de Shiner, para a obtenção de fragmentos de biópsia intestinal, o qual passou a ser conhecido pela denominação de “cápsula de Crosby-Kugler”. A partir da introdução desta nova cápsula foi possível a realização das biópsias de intestinal delgado de forma rotineira para a investigação da DC. Esta nova técnica de investigação resultou no avanço mais espetacular para a época, pois, passou a proporcionar o estudo detalhado das lesões da mucosa do intestino delgado tornando-se, desde então, até os dias atuais, no padrão ouro para o diagnóstico da DC. Nas figuras 7 e 8 podem ser visualizadas a “cápsula de Crosby-Kugler” com o orifício de abertura lateral que obtém o fragmento de mucosa intestinal e parte do procedimento de biópsia.

Figura 7- Cápsula de Crosby-Kugler.

Figura 8- Procedimento da realização da biópsia de intestino delgado.

Vale ressaltar que a partir da década de 1980, com a implantação praticamente universal da técnica da endoscopia digestiva alta com endoscópios flexíveis especificamente fabricados para uso em crianças, as biópsias de intestino delgado passaram a ser realizadas rotineiramente com as pinças endoscópicas. Esta nova técnica trouxe algumas vantagens indiscutíveis, posto que as biópsias podiam ser realizadas sob visão direta, com a possibilidade de obtenção de vários fragmentos de tecido, e não mais às cegas, o que levou ao abandono da utilização da cápsula de Crosby-Kugler.

Ao final da década de 1960 alcançava-se assim o conhecimento de 3 importantes elementos, a saber: 1- que o glúten é o agente desencadeador da DC; 2- que havia uma indiscutível e facilmente identificável lesão da mucosa do intestino delgado; 3- a disponibilidade de um instrumento para a realização rotineira de biópsias do intestino delgado e com isto possibilitar o início da solução do mistério da patogênese da DC.

Em meados dos anos 1960 tornou-se evidente que a DC podia ter o diagnóstico estabelecido quando a biópsia do intestino delgado revelava atrofia vilositária. Entretanto, como também se verificou que atrofia vilositária poderia estar presente em outras enfermidades, houve um consenso entre a comunidade médica para que a DC somente fosse definitivamente considerada se houvesse uma clara associação com o glúten. Por esta razão, a ESPGHAN em sua reunião anual em Interlaken, Suiça, em 1969, decidiu estabelecer critérios bastante estritos para o diagnóstico da DC, os quais consistiam nos seguintes passos, a saber: 1- remissão clínica completa após a introdução de uma dieta isenta de glúten com a respectiva normalização da morfologia da mucosa intestinal; 2- recidiva clínica e histológica após a reintrodução do glúten da dieta. Como se percebe seria, portanto, necessária a realização de 3 biópsias intestinais para poder caracterizar de forma definitiva o diagnóstico da DC.

É importante ressaltar que os critérios de Interlaken desconsideraram uma importante descoberta feita alguns anos antes, qual seja, que as crianças celíacas apresentavam anticorpos séricos causados pela ingestão de glúten. A primeira categoria descoberta foi o anticorpo anti-gliadina, por Berger em 1964. Em 1971, Seah identificou o primeiro auto-anticorpo no sangue de crianças celíacas, o anticorpo anti-reticulina, que permaneceu por longo tempo no esquecimento, antes que lhe fosse dada a devida consideração.

No nosso meio, após minha especialização no Policlínico Alejandro Posadas em Buenos-Aires, em 1973, aonde tive a possibilidade de reconhecer a existência da DC e desenvolver a experiência no seu manuseio, em 1974, ao retornar à minha prática no Hospital São Paulo, da Escola Paulista de Medicina, descrevemos o primeiro caso com documentação completa da DC. Nas figuras 9 e 10 abaixo, podem ser observadas as diferentes fases do nosso paciente antes, durante e após o tratamento.

Figura 9- Paciente antes do tratamento no momento do diagnóstico e após o início da dieta isenta de glúten com comprovação diagnóstica pela realização da biópsia de intestino delgado.

Figura 10- Paciente após alguns meses em dieta isenta de glúten em comparação com o momento do diagnóstico.

É importante assinalar que após esta primeira descrição da DC, muitos outros casos até então considerados pacientes portadores de desnutrição por verminose e/ou problemas de ordem socioeconômica vieram também a ser diagnosticados. Atualmente sabe-se que a prevalência da DC no nosso meio é tão elevada quanto aquela descrita nos outros países do mundo ocidental.

No final dos anos 1980, um grande estudo multicêntrico realizado na Itália, levando-se em consideração estritos critérios clínicos e laboratoriais pode-se estabelecer com 95% de segurança que o diagnóstico de DC poderia ser estabelecido com apenas 1 biópsia de intestino delgado. Este achado conduziu a ESPGHAN à publicação, em 1990, de novos critérios de conduta para o diagnóstico da DC, utilizando os marcadores sorológicos positivos e apenas 1 biópsia de intestino delgado.

No início dos anos 2000 a DC passou a ser universalmente considerada um exemplo de uma enfermidade autoimune associada ao complexo genético HLA DQ2/DQ8 e o auto anticorpo até então desconhecido revelou-se ser o anticorpo anti-transglutaminase. Nas figuras abaixo estão representadas a molécula do HLA, a predisposição genética e sua frequência na população geral.

Epidemiologia

No passado, há cerca de 40 anos a DC era considerada uma enfermidade rara que afetava majoritariamente indivíduos de origem europeia que usualmente se caracteriza pelo aparecimento nos dois primeiros anos de vida. Naquela ocasião o diagnóstico baseava-se inteiramente no surgimento de sintomas típicos de má absorção, com diarreia crônica e perda de peso, cuja comprovação ocorria através da biópsia do intestino delgado. Entretanto, mais recentemente, a partir da década de 1980, com a disponibilidade dos marcadores sorológicos, o rastreamento da DC pode ser inicialmente realizado utilizando-se estes testes, os quais apresentam elevadas taxas de sensibilidade e especificidade, tais como os anticorpos anti-endomíseo e o anticorpo anti-transglutaminase tecidual da classe IgA. Com o advento desses métodos rápidos de rastreamento sorológico ocorreu um significativo aumento no conhecimento da DC, o que possibilitou, por sua vez, também, que se estabelecesse o diagnóstico de DC em um número crescente de indivíduos, até então, aparentemente assintomáticos. Estes avanços diagnósticos possibilitaram tornar conhecidas inúmeras outras manifestações clínicas da DC, evidenciando outras variedades sintomáticas, e não mais apenas aquelas relacionadas com o trato digestivo. A DC tem sido descrita também associada com outras múltiplas enfermidades autoimunes, como por exemplo, tireoidite autoimune e diabetes tipo I. Há também fortes evidências de uma ocorrência aumentada de DC em crianças portadoras de dermatite herpetiforme, defeitos no esmalte dentário, deficiência de IgA, síndrome de Down, síndrome de Turner e nos familiares de primeiro grau dos pacientes portadores de DC. Uma série de estudos tem demonstrado que a prevalência da DC pode estar presente também entre 5 a 13% dos irmãos dos pacientes. Tomando-se por base inúmeros estudos realizados na Europa e nos Estados Unidos, a prevalência da DC entre as crianças de dois a quinze anos na população geral é de 3 a 13 para cada 1.000 crianças, ou aproximadamente 1:300 a 1:80 crianças (Figura 11).

Figura 11- Prevalência da DC em países da Europa e nos Estados Unidos.

Figura 12- Prevalência da DC em algumas regiões brasileiras.

No Brasil, contrariamente às previsões do passado, a prevalência da DC, à semelhança dos países da Europa e dos Estados Unidos, embora com variação na dependência geográfica dos estudos realizados, também se configura com níveis compatíveis como um problema de saúde pública a ser devidamente enfatizado (Figura 12).

Um dos mais importantes estudos de rastreamento populacional foi realizado por um grupo de pesquisadores liderados por Carlo Catassi, em 1996, na Itália, para comprovar que a prevalência da DC representa um importante problema de saúde pública, cujo resumo pode ser lido a seguir:

Objetivos:

Estudos recentes sugerem que a DC é um dos transtornos crônicos mais comuns na Itália. Os objetivos deste estudo multicêntrico foram: a) estabelecer a prevalência da DC no âmbito nacional; b) caracterizar o espectro clínico da DC na Itália.

Pacientes e Métodos:

15 centros rastrearam 17.201 estudantes com idades que variaram de 6 a 15 anos (68,6%) da população elegível por meio da determinação do anticorpo antigliadina (AGA) IgG e IgA; 1289 (7,5%) estudantes resultaram positivos para IgG e/ou IgA-AGA, e foram convocados para um segundo nível de investigação; 111 deles apresentaram critérios para a realização da biópsia do intestino delgado: IgA-AGA positivo e/ou anticorpo antiendomisio (AEA) positivo ou IgG-AGA positivo com deficiência de IgA.

Resultados:

A biópsia do intestino delgado foi realizada em 98 dos 111 estudantes. DC foi diagnosticada em 82 indivíduos (75 comprovados por biópsias, e 7 não submetidos à biópsia mas com associação AGA e AEA positivos). A maioria dos pacientes com DC detectados pelo rastreamento apresentavam baixo grau de intensidade da enfermidade associados com uma diminuição da qualidade de vida biopsíquica. A prevalência global de DC foi em 5,44 x 1.000 (95% IC 4,57-6,44), 1:184 indivíduos. A relação entre os casos conhecidos de DC para os não diagnosticados foi de 1:7.

Conclusões

Estes achados confirmam que, na Itália, a DC é uma das mais frequentes enfermidades crônicas evidenciando um vasto e heterogênico espectro clínico. Muitos casos de DC permanecem não diagnosticados ao menos que sejam ativamente pesquisados (Figura 13).

Figura 13- Imagem simbólica da prevalência da DC como a parte invisível do iceberg.

Este estudo pioneiro serviu de modelo para que inúmeras outras pesquisas epidemiológicas populacionais passassem a ser realizadas nos mais diferentes países, inclusive no Brasil. Estas novas pesquisas têm demonstrado cabalmente que a DC está longe de ser uma enfermidade rara, mas sim, muito ao contrário, tratar-se de um problema de saúde pública universal. As apresentações Clássicas da DC têm se tornado cada vez menos frequentemente relatadas em todas as regiões do globo terrestre. As formas Atípicas e Silentes têm representado a maior prevalência da DC nestes últimos anos, desnudando, portanto, os 2/3 da parte submersa do “iceberg” celíaco. Esforços devem continuar a serem dedicados para trazer à luz esta maior porção da DC, que afeta igualmente crianças e adultos.

Em resumo, a partir da disponibilidade dos marcadores sorológicos altamente sensíveis e específicos, inicialmente com os anticorpos antigliadina, e posteriormente com os anticorpos antiendomiseo e antitransglutaminase pode-se afirmar que:

1) a prevalência da DC é muito maior do que aquela previamente imaginada, devido principalmente a alta taxa de casos clinicamente atípicos ou silentes;

2) a DC apresenta uma distribuição universal no mundo ocidental em virtude do consumo disseminado de glúten e da predisposição genética relacionada ao complexo genético HLA DQ2/DQ8.

3) a DC é um transtorno digestivo frequente com prevalência aproximada de 1:100 indivíduos de origem caucasiana, tanto em crianças como em adultos, e que pode se manifestar por diferentes formas clínicas de expressão.

Manifestações Clínicas

A DC pode afetar qualquer grupo etário e determinar uma multiplicidade de manifestações clínicas, isto é, apresenta um amplo espectro de sintomas que podem ser tanto digestivos quanto extra-digestivos, circunstância esta que provavelmente possa explicar um retardo no diagnóstico.

As formas de apresentação da DC são: 1) Clássica: neste caso predominam as manifestações digestivas e a consequente síndrome de má absorção; 2) Atípica ou Extra-digestiva: atualmente é a forma mais habitual de apresentação; 3) Silente ou Assintomática.

A) Clássica

A forma clássica de apresentação da DC nas crianças consiste no surgimento de sinais e sintomas do trato digestivo que se iniciam entre os 6 e 24 meses de vida, depois da introdução do glúten na dieta. Nos quadros típicos os lactentes e pré-escolares apresentam queixa de diarreia crônica, anorexia, distensão abdominal, dor abdominal, ganho ponderal insuficiente ou mais frequentemente perda de peso, parada do ritmo de crescimento e vômitos (Figuras 14-15-16-17-18-19).

Desnutrição grave e até mesmo caquexia (Figura 20), podem ocorrer nos casos em que o diagnóstico é muito retardado. Alterações do comportamento, em especial irritabilidade intensa, costumam também estar presentes.

A forma Clássica de apresentação passou a ser considerada como “a parte visível do iceberg da DC”, tamanho o grau de variabilidade das manifestações clínicas desta enfermidade. É importante assinalar que nas crianças maiores, escolares e adolescentes, as manifestações clínicas costumam ser mais sutis, o que pode ser um fator de retardo no diagnóstico. Os sintomas digestivos podem incluir dor abdominal, diarreia, e até mesmo constipação, flatulência e excessiva produção de gás. Cerca de 2 a 8% dos escolares e adolescentes geralmente apresentam baixa estatura e retardo constitucional na puberdade. Ter o conhecimento da curva de crescimento pondero-estatural é uma informação da mais alta valia para se poder verificar se ocorreu parada do ritmo de crescimento ou mesmo diminuição da velocidade do crescimento, a qual resulta em uma horizontalização na curva do crescimento.

Atualmente, raros são os pacientes que apresentam as manifestações daquilo que se convencionou denominar de “crise celíaca”, a qual era vista com maior frequência em passado não muito remoto. A “crise celíaca” se caracteriza por diarreia aquosa explosiva, distensão abdominal importante, hipotensão, letargia e desidratação com grave associação de distúrbios eletrolíticos, em especial hipopotassemia. Este tipo de manifestação, de instalação aguda, coloca o paciente em alto risco de vida e tem sido responsável pela causa direta de morte desta enfermidade.

B) Atípica ou Extra-Digestivas

Neste tipo de apresentação da DC os sintomas digestivos são escassos ou ausentes com predomínio das manifestações extra-digestivas, a saber: anemia, baixa estatura, anorexia, osteoporose, alterações do esmalte dentário, alopecia, epilepsia, atraso da puberdade, constipação.

Na Tabela 1, abaixo, estão discriminadas as principais manifestações extra-digestivas da DC.

Na Tabela 2, abaixo, estão discriminadas associações que apresentam prevalência aumentada com DC

Tabela 1

Tabela 2

Há fortes evidências de que a Dermatite Herpetiforme representa a manifestação dermatológica da DC (Figura 21), posto que a maioria destes pacientes também apresenta concomitantemente alterações morfológicas da mucosa intestinal compatíveis com a DC, mesmo na ausência de manifestações gastrointestinais. Tanto as lesões de pele quanto a morfologia da mucosa intestinal são reversíveis com a utilização de uma dieta isenta de glúten. Raramente ocorre durante a infância e tem sido descrita quase que exclusivamente em adolescentes e adultos.

Figura 21- Lesões vesiculosas típicas de Dermatite herpetiforme no tronco de paciente adulto.

Defeito do Esmalte Dentário envolvendo a dentição definitiva tem sido descrito em cerca de 20% a 70% das crianças com DC, podendo mesmo ser a primeira manifestação da enfermidade (Figura 22); portanto, nestes casos, a suspeita diagnóstica de DC deve ser primariamente levantada pelo dentista.

Artrite envolvendo o esqueleto axial e periférico tem sido relatada em até 25% dos casos de DC; a artrite tem sido descrita como aguda e não erosiva que geralmente cede com a introdução de dieta isenta de glúten.

Osteoporose e diminuição da densidade mineral óssea têm sido relatadas em pacientes com DC não tratada, as quais se revertem com o uso de dieta isenta de glúten.

Baixa estatura pode ser uma das formas de apresentação da DC, tendo sido identificada em 8% a 10% dos pacientes.

Anemia por deficiência de ferro, refratária ao tratamento por via oral, é a causa mais frequente de manifestação não digestiva da DC; cerca de 8% a 11% das causas inexplicáveis de anemia ferropriva associadas ou não à deficiência de ácido fólico se devem a DC.

Afecções neurológicas e psiquiátricas incluindo depressão, ansiedade, irritabilidade, neuropatia periférica, ataxia cerebelar, enxaqueca e epilepsia devido a calcificações intracranianas (Figura 23) têm sido descritas em associação à DC. Essa série de problemas neurológicos têm sido atribuídos à DC em adultos e em um menor número nas crianças. A DC pode causar calcificações occipitais e epilepsia de difícil controle. Estes pacientes, em geral, costumam ser resistentes ao tratamento com anti-convulsivantes, mas podem se beneficiar com a introdução de uma dieta isenta de glúten depois do começo das crises convulsivas.

Figura 22- Alterações do esmalte dentário em paciente com DC.

A associação com ataxia cerebelar está bastante reconhecida em adultos levando à criação do termo “ataxia glúten induzida”.

Figura 23- Imagem de calcificações occipitais características da DC.

C) Silente ou Assintomática

Neste caso os pacientes não costumam apresentar quaisquer sintomas, porém, apresentam sorologia positiva e atrofia vilositária na mucosa duodenal. Nesta circunstância, a DC é detectada em estudos populacionais, em familiares de pacientes portadores de DC, em indivíduos de alto risco para DC, ou ainda, naqueles pacientes que foram submetidos à endoscopia digestiva alta por motivos não relacionados à DC, mas que vieram a apresentar atrofia vilositária da mucosa duodenal.

Os Marcadores Sorológicos: os testes laboratoriais que permitiram desvendar a parte não visível do “iceberg” da Doença Celíaca

Embora a biópsia do intestino delgado ainda seja considerada absolutamente necessária para a confirmação diagnóstica da DC, a introdução dos testes sorológicos, a partir da década de 1980, trouxe uma enorme contribuição para identificar quais indivíduos devem ser submetidos a este procedimento diagnóstico. Além disso, esses testes passaram também a ser utilizados para rastreamentos populacionais o que possibilitou desvendar o que se convencionou designar como a porção submersa do “iceberg” da DC. A partir da investigação pioneira conduzida por Catassi e cols., em 1996, acima descrita em maiores detalhes, inúmeras outras investigações epidemiológicas populacionais passaram a ser realizadas nos mais diversos países, inclusive no Brasil, as quais demonstraram cabalmente que a DC está longe de ser uma enfermidade rara, mas sim, muito ao contrário, trata-se de um problema de saúde pública universal (Tabela 3).

Tabela 3- Prevalência da DC em diversos países, inclusive no Brasil.

Os testes laboratoriais comercialmente disponíveis incluem os anticorpos anti-gliadina IgA e IgG (AGA IgA e AGA IgG), anti-gliadina IgA e IgG deamidada, anti-reticulina IgA (ARA), anti-endomíseo IgA (EMA) e anti-transglutaminase tecidual IgA e IgG (ATTG).

A sensibilidade e a especificidade destes testes sorológicos estão discriminadas na Tabela 4.

Tabela 4- Sensibilidade e Especificidade dos principais marcadores sorológicos para DC.

Dentre os vários marcadores sorológicos disponíveis atualmente, os mais utilizados são o EMA e o ATTG, porque apresentam as mais altas taxas de sensibilidade e especificidade.

Estudos populacionais com doadores de sangue têm-se constituído em uma casuística muito frequentemente utilizada pelos pesquisadores em virtude da facilidade de se utilizar o sangue estocado. Ricardo Palmero Oliveira, pesquisador da Disciplina de Gastropediatria da Escola Paulista de Medicina da UNIFESP e colaboradores (European Journal of Gastroenterology and Hepatology 19: 43-9, 2007), realizaram um estudo com 3.000 candidatos a doadores de sangue para determinar a prevalência da DC em São Paulo com o emprego do ATTG e confirmação diagnóstica pela biópsia do intestino delgado. O teste sorológico resultou negativo em 95,4% (2861/3000), mostrou-se fracamente positivo em 3,1% (94/3000) e positivo em 1,5% (45/3000) dos indivíduos. Dentre os 94 candidatos a doadores de sangue que apresentaram dosagem do ATTG fracamente positivo 91 eram assintomáticos, 1 apresentava queixa de constipação e dor abdominal e 2 queixavam-se de dor abdominal. Dentre os 45 candidatos a doadores de sangue que apresentaram dosagem do ATTG positivo 46,7% (21/45) concordaram em realizar a biópsia do intestino delgado. Na Tabela 5 estão discriminados os aspectos clínicos e laboratoriais relevantes dos indivíduos que realizaram a biópsia do intestino delgado.

Tabela 5- Aspectos clínicos e laboratoriais relevantes dos indivíduos que realizaram a biópsia do intestino delgado.

Tabela 6- Aspectos clínicos e laboratoriais relevantes dos indivíduos que não realizaram a biópsia do intestino delgado.

Na Tabela 6 estão discriminados os aspectos clínicos e laboratoriais relevantes dos indivíduos que não realizaram a biópsia do intestino delgado.

Na Tabela 7 estão discriminadas as manifestações clínicas que podem estar associadas à DC, mostrando que indivíduos da população geral que apresentam sintomas compatíveis com DC têm maior probabilidade de serem portadores da enfermidade.

Dentre os indivíduos que se submeteram à biópsia do intestino delgado confirmou-se o diagnóstico de DC em 66,7% (14/21) deles, ou seja, a prevalência da DC nesta população revelou ser de 1:214 indivíduos. Por outro lado, caso todos os indivíduos que apresentaram dosagem elevada do ATTG e que se recusaram a realizar a biópsia do intestino delgado (24/45), tivessem também se submetido ao referido procedimento, e considerando-se que o ATTG revelou-se falso positivo em 33,3% dos indivíduos que se submeteram à biópsia do intestino delgado e que confirmaram ser portadores da DC, a prevalência seria maior, porque se poderia especular que 66,7% (16/24) dos indivíduos que não realizaram a biópsia de intestino delgado seriam também portadores de DC. Neste caso, ao acrescentarmos mais 16 indivíduos aos 14 com diagnóstico de DC confirmado, totalizaríamos 30 dos 3000 candidatos a doadores de sangue no grupo com DC. Desta forma, então, a prevalência da DC em São Paulo passaria a ser de 1:100 indivíduos, portanto, tão elevada quanto à verificada em outros países, em especial na comunidade europeia.

Tabela 7- Manifestações clínicas associadas à DC.

O papel desempenhado pela Genética na Doença Celíaca

A suscetibilidade para a ocorrência da DC está, em parte, determinada por uma associação com um Antígeno de Histocompatibilidade (HLA – human leukocytes antigen) dominante comum: especificamente, com o mais importante complexo de antígenos classe II de histocompatibilidade, DQ2 e DQ8. Esses genes são codificados para glicoproteinas que se ligam a peptídeos e formam um complexo antigênico HLA que pode ser reconhecido pelas células T receptoras CD4+ na mucosa intestinal. O gene DQ2 está presente em cerca de 90% dos pacientes e quando esses alelos são homozigotos respondem pela instalação precoce da forma clássica da DC. Vale ressaltar que embora o gene DQ2 represente a base da suscetibilidade genética da DC, eles estão presentes em cerca de 30% de toda a população. O gene DQ8 está presente na maioria dos restantes 10% dos pacientes. Portanto, como as moléculas de DQ2 e DQ8 respondem pela quase totalidade dos pacientes com DC, a ausência das mesmas, nos testes genéticos, praticamente exclui a possibilidade da existência da DC em um determinado indivíduo. Vale ressaltar, porém, que embora DQ2 esteja presente em 30% da população geral e que tanto DQ2 como DQ8 estejam presentes em 40% da população geral, a auto-imunidade para DC irá surgir em apenas cerca de 3% da população geral que possui DQ2. Desta forma as sondas genéticas para DQ2 e DQ8 apresentam alta sensibilidade (baixas taxas de falso negativo), mas baixa especificidade (altas taxas de falso positivo), indicando, portanto, baixo valor preditivo positivo, mas um alto valor preditivo negativo para a DC.

Diagnóstico

O diagnóstico da DC usualmente é suspeitado em um primeiro momento pela presença dos auto-anticorpos, porém, deve sempre ser confirmado pela realização da biópsia de intestino delgado. Há uma série de artigos disponíveis na literatura médica demonstrando que o diagnóstico baseado em critérios clínicos levando-se em consideração apenas as manifestações gastrointestinais mostraram-se incorretos em mais de 50% dos casos. Exames radiológicos ou mesmo outros testes laboratoriais também são incapazes de definir corretamente a existência ou não da atrofia vilositária.

Atualmente, é consenso internacional que crianças maiores de 2 anos de idade (em crianças menores as mesmas alterações histológicas também podem ser observadas em lactentes portadores de enteropatia por alergia à proteína do leite de vaca), que apresentam manifestações clínicas sugestivas da DC associadas a lesões morfológicas características do intestino delgado, e que evoluem para a recuperação clínica e nutricional quando submetidas à dieta isenta de glúten, o diagnóstico da DC pode ser considerado definitivamente correto, sem que haja necessidade da realização de novas biópsias do intestino delgado. Além disso, caso tenham sido demonstrados auto-anticorpos antes do diagnóstico e o consequente desaparecimento dos mesmos, após a introdução da dieta isenta de glúten, estes eventos reforçam ainda mais o acerto diagnóstico da DC.

As características lesões morfológicas da mucosa do intestino delgado descritas na DC incluem um número aumentado de linfócitos intra-epiteliais (>30 linfócitos por 100 enterócitos), índice mitótico dos linfócitos intra-epiteliais superior a 0,2%, diminuição na altura das células epiteliais, com transformação cuboidal, hiperplasia das criptas, atrofia vilositária parcial ou total, com nítida diminuição da relação vilosidade:cripta (Figuras 24 & 25).

Figura 24- Aspecto histopatológico característico da DC. Atrofia vilositária total, transformação cuboidal do epitélio, com hiperplasia das criptas e infiltrado intra-epitelial de linfócitos.

Figura 25- Aspecto da histologia normal da mucosa do intestino delgado, apresentando vilosidades digitiformes, células epiteliais cilíndricas com núcleo em posição basal e glândulas crípticas preservando a relação vilosidade/cripta 4 ou 5:1.

Presentemente, os critérios diagnósticos de graduação das alterações morfológicas da mucosa intestinal aceitos internacionalmente para o diagnóstico da DC são os propostos por Marsh, em 1992 (Figuras 26 & 27) (Gastroenterology 102: 330-54).

Marsh classificou as alterações histológicas para o diagnóstico da DC nos seguintes graus, a saber: Grau 0: estágio pré-infiltrativo (normal); Grau 1: lesão infiltrativa (aumento do número de linfócitos intra-epiteliais); Grau 2: lesão hiperplásica (Grau 1 + hiperplasia das criptas); Grau 3: lesão destrutiva (Grau 2 + atrofia vilositária parcial); Grau 4: lesão hipoplásica (atrofia vilositária total com hipoplasia críptica). A lesão Grau 3 foi modificada para ser subdividida em Grau 3a (atrofia vilositária parcial), Grau 3b (atrofia vilositária subtotal) e Grau 3c (atrofia vilositária total).

A existência de lesão Marsh Grau 3 com atrofia vilositária, ou mais intensa, é aceita como claro aspecto diagnóstico da DC. A ocorrência de lesão Marsh Grau 2 associada à positividade de marcadores sorológicos é altamente sugestiva da DC. A existência da lesão histológica Marsh Grau 1 é considerada inespecífica, porém, se essa lesão vier acompanhada de positividade dos marcadores sorológicos deve-se considerar fortemente o diagnóstico de DC. Nesta situação deve-se realizar a tipagem HLA e se necessário repetir a biópsia do intestino delgado, ou então, indicar o emprego da dieta isenta de glúten e após 6 meses repetir os testes sorológicos e a biópsia do intestino delgado.

Figura 26- Representação esquemática dos critérios de Marsh para o diagnóstico da DC.

Figura 27- Graduação histológica das lesões do intestino delgado na DC.

Uma proposta de diagnóstico precoce da Doença Celíaca: uma nova revolução desvendando ainda mais a parte não visível desta enfermidade

É consenso internacional que o critério diagnóstico de certeza da DC é a demonstração de atrofia vilositária Marsh 3. Entretanto, há evidencias de que a lesão da mucosa do intestino delgado se instala de forma gradual, e, portanto, admite-se que enteropatias moderadas podem evoluir para atrofia vilositária total e hiperplasia das criptas, caso a ingestão de glúten se mantenha de forma continuada. Dados atuais sugerem que alguns pacientes que apresentam somente enteropatias moderadas podem apresentar sintomas ou mesmo complicações clínicas em decorrência da ingestão de glúten antes de desenvolverem atrofia vilositária total. Este fato desperta a inevitável questão se acaso os atuais critérios diagnósticos para caracterizar a DC ainda sejam válidos (Figura 28).

Figura 28- Aspectos progressivos da lesão do intestino delgado na DC.

Kalle Kurppa e colaboradores (Gastroenterology 2009; 136: 816-23), em Tampere, na Finlândia, levando em consideração a hipótese acima considerada realizaram uma investigação clínica controlada, de forma prospectiva e randomizada, para avaliar o efeito da intervenção do glúten em pacientes suspeitos de sofrerem de DC que apresentavam positividade ao autoanticorpo anti-Endomíseo (EMA) e que à biópsia do intestino delgado evidenciavam linfocitose, mas arquitetura vilositária normal. Foram realizadas biópsias de intestino delgado em 70 pacientes EMA positivos, e destes, 23 apresentavam apenas enteropatia moderada (Marsh 1-2), os quais foram aleatoriamente distribuídos para continuarem recebendo dieta contendo glúten ou dieta isenta de glúten. Após o período de 1 ano foram repetidas as avaliações clínicas, sorológicas e histológicas. Um grupo de 47 pacientes com lesões da mucosa do intestino delgado compatíveis com DC (Marsh 3) e submetidos à dieta isenta de glúten serviram como grupo controle enfermo.

No grupo que recebeu dieta contendo glúten (Marsh 1-2) a arquitetura da mucosa intestinal se agravou em todos os indivíduos, e os sintomas persistiram assim como a positividade do EMA. Em contraste, naquele grupo que recebeu dieta isenta de glúten os sintomas desapareceram, os títulos do EMA diminuíram, e a morfologia da mucosa intestinal se normalizou, da mesma forma que ocorreu no grupo controle enfermo. Quando o ensaio clínico terminou todos os indivíduos decidiram adotar uma dieta isenta de glúten.

Os autores concluíram que os indivíduos que apresentaram EMA positivo se beneficiaram com a adoção de uma dieta isenta de glúten, a despeito de não apresentarem atrofia vilositária total. Baseados nos resultados dessa pesquisa os autores propõem que os critérios diagnósticos para DC necessitam ser revistos, valorizando os resultados positivos dos marcadores sorológicos EMA e ATTG, até então considerados “falso positivos”. Enfatizam que a positividade dos marcadores sorológicos mesmo na ausência de atrofia vilositária é uma indicação para a adoção de uma dieta isenta de glúten.

Levando-se em consideração os resultados dessa importante pesquisa, e, nos colocando na expectativa de que essas observações sejam confirmadas em outros centros, passaremos a admitir que a parte não visível do “iceberg” é ainda maior do que aquela até o presente momento conhecida.

Tratamento

Atualmente, o único tratamento disponível para a DC é o dietético, consistindo na eliminação do trigo, centeio e cevada, de forma permanente, da dieta do paciente.

É fortemente recomendável que o tratamento com a dieta isenta de glúten apenas se inicie após a confirmação diagnóstica por meio da realização da biópsia do intestino delgado.

É de fundamental importância o cumprimento efetivo da dieta isenta de glúten a fim de assegurar desenvolvimento pôndero-estatural e puberal adequados, manter adequada a densidade mineral óssea, preservar a fertilidade, reduzir o risco de anemia ferropriva e de deficiências de outros micro-nutrientes, bem como prevenir o surgimento de doenças malignas do trato digestivo, tal como o linfoma do intestino delgado. Entretanto, é do conhecimento geral que, na prática, manter a obediência restrita à dieta isenta de glúten de forma permanente é um grande desafio para o médico e para o paciente. A transgressão alimentar pode ser voluntária ou inadvertida. A transgressão voluntária costuma ocorrer em todas as faixas etárias e a inadvertida ocorre devido a incorreta inscrição dos ingredientes nos rótulos dos alimentos, ou então, à contaminação com glúten em um determinado produto industrializado.

Vale a pena frisar que há poucos estudos disponíveis na literatura médica a respeito das taxas de adesão à dieta isenta de glúten. Sdepanian, Fagundes-Neto e cols. (Arquivos de Gastroenterologia 2001; 38: 232-38) realizaram uma investigação com o objetivo de avaliar a obediência à dieta isenta de glúten, o conhecimento teórico acerca da DC e seu tratamento pelos pacientes cadastrados na Associação dos Celíacos do Brasil (ACELBRA). Foi enviado pelo correio um questionário para se determinar a obediência da adesão à dieta isenta de glúten, do conhecimento teórico e do tratamento da DC a 584 membros cadastrados na ACELBRA. Foram retornados 529 (90,6%) questionários devidamente preenchidos, os quais revelaram que 69,4% dos pacientes nunca ingerem glúten e 29,5% reconhecem que não cumprem a dieta de forma restrita. A proporção dos pacientes que ingere glúten frequentemente ou que não faz restrição alguma é maior entre aqueles com idade igual ou maior a 21 anos (17,7%) do que os com idade menor (9,9%). A frequência de obediência à dieta isenta de glúten foi maior quando o intervalo de tempo em que foi estabelecido o diagnóstico da DC foi inferior a cinco anos. Para 96,2% dos pacientes que responderam ao questionário a dieta deve ser totalmente isenta de glúten, enquanto que para os 3,8% restantes o glúten pode ser ingerido semanal ou mensalmente. Segundo 67,1% dos pacientes o glúten é uma proteína, enquanto que para 10,2% é uma enzima, 5,5% um carboidrato, 0,6% uma gordura e 16,6% responderam que não sabiam. Quanto aos cereais onde o glúten está presente 98,7% responderam no trigo, 94,7% na cevada, 95,1% na aveia, 93,4% no centeio e 1,0% no arroz. Com relação aos possíveis substitutos dos alimentos que contém glúten, a farinha de milho foi referida em 97,9% dos inquéritos, o polvilho em 98,3%, a fécula de mandioca em 98,9%, e a farinha de arroz em 97,5%. Este estudo demonstra que o esclarecimento da causa da DC e seu respectivo tratamento exercem papel fundamental no cumprimento da dieta isenta de glúten de forma restrita.

Monitoramento dos Pacientes

Recomenda-se que os pacientes portadores de DC sejam monitorados por meio de visitas periódicas ao médico, para que este possa avaliar a existência ou não de sintomas compatíveis com transgressões dietéticas, analisar a curva de crescimento e a adesão à dieta isenta de glúten.

Recomenda-se também a determinação dos auto-anticorpos (ATTG ou EMA) após os primeiros 6 meses da confirmação diagnóstica pela biópsia do intestino delgado e do início do tratamento com dieta isenta de glúten, e sucessivamente a cada ano sob tratamento com dieta isenta de glúten. Caso a dieta esteja sendo rigorosamente cumprida o título do auto-anticorpo deve cair abruptamente ou mesmo desaparecer. Por outro lado, caso o título permaneça elevado associado ou não a alguma manifestação clínica é muito provável que o paciente esteja transgredindo a dieta isenta de glúten voluntária ou inadvertidamente. Entretanto, recentemente, Leonard e cols. (JPGN 64:286-91, 2017) investigaram de forma retrospectiva um grupo de pacientes portadores de DC nos quais por alguma razão foi realizada nova biópsia de intestino delgado pelo menos após 12 meses de tratamento com dieta isenta de glúten. Estes autores verificaram que 1 em cada 5 crianças podem apresentar persistência da enteropatia a despeito da normalização do anticorpo antitransglutaminase. Por esta razão sugerem que a determinação do anticorpo antitransglutaminase não é um marcador sorológico acurado para atestar a recuperação histológica da mucosa do intestino delgado. De qualquer forma Leonard e cols. não propõem outra alternativa laboratorial para o monitoramento da evolução da DC. Por esta razão, o monitoramento deve seguir sendo realizado por meio da determinação do anticorpo antitransglutaminase, apesar das limitações apontadas pelo trabalho de Leonard e cols., até que algum outro marcador mais confiável esteja disponível à comunidade médica.

CASO CLÍNICO

ABRM, 2 anos, feminino, branca

Primeira Consulta

Identificação: Natural e procedente de Camanducaia – MG

Queixa Principal: Diarreia desde 1 ano e 6 meses de idade

História: Mãe refere que a menor evacua fezes líquidas, sem sangue ou muco, 6 vezes por dia há 6 meses, acompanhada de dor e distensão abdominal, inapetência, hipoatividade e com perda de 1,5 kg neste período.

Há três meses consultou pediatra que suspeitou de DC e orientou para iniciar uso de dieta isenta de trigo. Entretanto, apesar de ter diminuído a ingestão de glúten não fez restrição total do cereal na dieta; sintomas desapareceram desde então, e houve recuperação do peso. Não realizou qualquer investigação laboratorial nesta época.

Interrogatório Complementar: há dois meses fezes pastosas 2 vezes por dia sem dor ou dificuldade para evacuar. O hábito intestinal atual é igual ao que apresentava antes do início do quadro de diarreia.

Alimentação:

Aleitamento misto desde o nascimento com introdução de cereais contendo glúten aos 4 meses.

Antecedentes pessoais: segundo gemelar nascida a termo parto cesárea sem intercorrência.

Peso de nascimento 2.670 g comprimento 46,5 cm.

Antecedentes familiares: nega doença celíaca na família e nega doenças autoimunes na família.

Exame físico:

Peso: 9,6 kg e Estatura 79 cm

Emagrecida, descorada ++, hidratada, eupneica, acianótica, anictérica e afebril.

Abdome distendido sem visceromegalia, glúteo hipotrofiado.

Músculos da coxa hipotônicos e hipotrofiados.

Exames solicitados:

Anticorpo antitransglutaminase (ATG),

Imunoglobulinas séricas,

Prova de absorção da D-Xilose,

Hemograma,

Biópsia de intestino delgado.

Resultados:

ATG= 34U/ml reagente >10 U/ml

D-Xilose 8 mg/dL (normal >25mg/dL)

Hemoglobina: 10,8 g/dL.

IgA 292 mg/dL

Evolução

Aos 2 anos e 7 meses, 6 meses após o início da dieta isenta de glúten encontrava-se assintomática.

Peso 12,2 kg, Estatura 86 cm.

ATG 3 unidades (referência < 4U/mL).

Mantida dieta isenta de glúten.

Aos 6 anos, assintomática, ainda conservando a dieta isenta de glúten.

ATG 2 U/mL

Biópsia do intestino delgado: vilosidades digitiformes, raros linfócitos intra-epiteliais; relação vilosidade/cripta 4:1

Mantida dieta isenta de glúten