8.1- A história da realização do Pós-Doutorado no North Shore University Hospital, Cornell University, Nova Iorque
8.1.1- O Convite
Em 1974, de volta ao Brasil, após realizar minha especialização em Gastroenterologia Pediátrica no Policlínico Alejandro Posadas, em Buenos Aires, no serviço do Dr. Horácio Toccalino, iniciei minhas atividades de Professor Auxiliar de Ensino no Departamento de Pediatria da Escola Paulista de Medicina (EPM) sob a chefia do Prof. Azarias Andrade de Carvalho. Juntamente com o Prof. Jamal Wehba iniciamos a criação do serviço de Gastroenterologia Pediátrica, partindo do momento zero, porque nada existia da especialidade, portanto, tudo teria que ser construído. A nossa união tornou-se altamente profícua e, em pouco tempo, seguindo as sugestões aprendidas com meu mestre na Argentina, implantamos a assistência ambulatorial, para atendermos os pacientes que nos eram referidos do Ambulatório Geral, a qual rapidamente prosperou. Ao mesmo tempo colocamos em prática os procedimentos de investigação diagnóstica e os testes laboratoriais específicos da especialidade, particularmente os testes da função digestivo-absortiva. Concomitantemente prestávamos atenção assistencial e docente aos pacientes internados nas enfermarias de Pediatria do Hospital São Paulo. Assim, em alguns meses já trabalhávamos a todo vapor e nosso serviço crescia celeremente. Constituímos uma excelente parceria com a Profa. Francy Reis Patrício, docente do Departamento de Anatomia Patológica da EPM, que se interessou em fazer as análises das biópsias de intestino delgado, intestino grosso e fígado, e também com o Prof. Nelson Machado, chefe do Laboratório Clínico do Departamento de Pediatria, que implantou os testes de avaliação das funções digestivo-absortivas, todas essas atividades essenciais para um desempenho de excelência na especialidade. Estava, pois, constituída a infraestrutura do serviço para que pudéssemos dar o primeiro salto de qualidade nas nossas atividades docentes, ou seja, enveredarmos pela investigação clínica, começar a produzir conhecimentos, um dos pilares mestres da vida acadêmica. Nosso entusiasmo era enorme posto que estávamos edificando algo que crescia dia a dia com bases sólidas, já podíamos vislumbrar os primeiros sinais de que a produção científica estava nascendo, dentro em breve poderíamos apresentar nossos próprios resultados em Congressos Científicos, para inclusive iniciarmos uma era de publicações em periódicos indexados. De fato, em outubro de 1975, quando da realização do Congresso Pan-americano de Pediatria, em São Paulo, pudemos apresentar uma série de trabalhos, por nós produzidos, nas sessões de Temas Livres. Estes trabalhos chamaram a atenção de um convidado internacional, Dr. Fima Lifshitz, que se interessou tremendamente por tudo aquilo que estávamos construindo na especialidade. Em um momento de conversação informal ele me convidou para realizar um Fellowship em Investigação Pediátrica em seu serviço, em Nova Iorque, no North Shore University Hospital, afiliado da Cornell University. O convite, feito de uma forma totalmente inesperada, deixou-me absolutamente chocado, entre exultante e preocupado, porque havia menos de 2 anos de chegar da minha especialização em Buenos Aires, estava começando minha vida profissional, recém havia montado consultório, estava casado e agora já com 3 filhos (minha mulher havia voltado grávida da Argentina, nossa segunda filha nasceu em fevereiro de 1974, logo a seguir uma nova gravidez e a terceira filha veio a nascer em junho de 1975), era uma enorme responsabilidade que pesava sobre os meus ombros tomar uma decisão sem consultar a família, mas a tentação era irresistível, pois ir trabalhar nos Estados Unidos, mais ainda com Fima Lifshitz era um privilégio que não podia ser descartado. Vale ressaltar que neste mesmo evento eu havia sido convidado por outro palestrante internacional Dr. Bufford Nichols para ir trabalhar na Baylor University em Houston, no Texas, o que também era uma grande tentação, mas a ideia de viver em Nova Iorque era mais atraente. Mas, sem dúvida alguma, a afinidade com Fima Lifshitz era mais intensa, inclusive pela própria linha de pesquisa dele que tinha muito a ver com a nossa em virtude da sua origem como pesquisador. Fima Lifshitz, apesar desse nome estranho, é mexicano de nascimento, filho de um imigrante judeu russo, cursou medicina no México, foi para os Estados Unidos para realizar a residência médica e em seguida tornou-se Fellow em Endocrinologia e Nutrição em Pediatria no John Hopkins Hospital, em Baltimore. Quando terminou seu treinamento nos Estados Unidos voltou ao México para trabalhar no Hospital Infantil de México, lá realizou inúmeros trabalhos de investigação clínica que se tornaram clássicos da literatura médica no que diz respeito à diarreia-desnutrição e intolerância aos carboidratos. Seus trabalhos sobre este tema foram publicados nas revistas mais prestigiosas de Pediatria dos Estados Unidos, como por exemplo, Pediatrics e Journal of Pediatrics, no início da década de 1970, e serviram de inspiração para que nós aqui na EPM reproduzíssemos seus resultados. Em virtude da falta de estímulo para seguir vivendo no México, devido àsdificuldades de infraestrutura para trabalhar a contento, associado a um convite para voltar aos Estados Unidos, Fima decidiu se radicar definitivamente por lá. Foi trabalhar no North Shore University Hospital, chefiando o serviço de Endocrinologia e o Laboratório de Investigação Pediátrica. Por uma coincidência do destino havia conhecido Fima Lifshitz em Buenos Aires, em outubro de 1974, durante a realização do Congresso Mundial de Pediatria realizado na Argentina. Durante uma sessão de Temas Livres apresentei 2 trabalhos sobre diarreia-desnutrição e sobrecrescimento bacteriano no intestino delgado que eu havia desenvolvido durante minha especialização no ano anterior no serviço de Horácio Toccalino. Fima Lifshitz presidia esta sessão e ficou vivamente interessado nos resultados apresentados, os quais reafirmavam os achados por ele obtidos anteriormente. Iniciamos naquele evento uma empatia que se prolonga por mais de 40 anos, agora um relacionamento absolutamente fraternal até os dias de hoje.
Após o convite de Fima Lifshitz cheguei à casa exultante de satisfação para comunicar o convite que me havia sido feito. Eu considerava irrecusável apesar de todos os fatores que poderiam pesar ao contrário, tais como uma nova viagem ao exterior por tempo prolongado, abandonar minhas atividades na EPM por uns tempos posto que ainda estivéssemos construindo nosso serviço, interromper minhas atividades recém iniciadas no consultório, que em curto espaço de tempo se mostravam bastante promissoras e, por fim, mas não menos importante, envolver minha família em mais uma aventura no terreno das incertezas. Tinha que convencer minha mulher que tudo iria dar certo, que apesar de a família ter crescido mais ainda, pois agora éramos 5 pessoas, a vida nos Estados Unidos seria uma experiência fascinante pois, baseados nos filmes que assistíamos, tudo seria mais fácil e prático,não haveria problemas para levarmos uma vida tranquila. As conversas de convencimento foram longas, mas eficazes. Ainda durante o Congresso Pan-americano pude dizer ao Fima que aceitava seu convite, assim acordamos que para lá iríamos em Junho de 1977 para envolver-me com investigação experimental, um antigo e ansiado desejo meu.
Como se vê haveria um relativo longo período de aproximadamente 18 meses de espera para que chegasse o momento da viagem. Portanto, neste interregno de tempo era necessário acelerar as atividades de pesquisa para que eu pudesse antes de me mudar para os Estados Unidos ter já defendido o Mestrado e o Doutorado.
8.1.2- Tese de Mestrado
Apesar de dispor de um tempo de cerca de 18 meses antes da viagem para os Estados Unidos, os desafios que se apresentavam não eram poucos, posto que eu havia decidido que seria imperioso somente viajar após ter finalizado a formação da Pós-Graduação no sentido restrito, Mestrado e Doutorado.Acontece, porém, que embora a instituição da Pós-Graduação nos moldes atuais já houvesse sido implantada na EPM desde 1970, esse instituto mantinha-se restrito a apenas alguns programas, não estava ainda disponível o programa de Pediatria. Havia naquela época, dentro do Departamento de Pediatria, muitas dúvidas a respeito do êxito futuro deste novo tipo de formação acadêmica, ainda era preferível o sistema tradicional, ou seja, o Doutoramento e a posterior defesa da Livre-Docência. Entretanto, em conversas que eu mantinha com outros colegas da EPM que estavam cursando a Pós-Graduação, eles mostravam-se bastante entusiasmados com esta nova estrutura de formação acadêmica. Fui convencido que este seria o caminho correto a ser seguido e, desta forma, sai em busca de uma solução para o problema. Como eu mantinha um estreito contato com Dr. José Vicente Martins Campos (Dr. Campos, como era chamado, era muito amigo do Toccalino, de longa data, a ele fui apresentado, em 1973, quando eu ainda vivia em Buenos Aires), em virtude dos trâmites da criação da Sociedade Latino-Americana de Gastroenterologia Pediátrica, a qual já vinha sendo discutida desde 1974, fui com ele conversar a respeito de realizar o Mestrado pelo Instituto Brasileiro de Pesquisas em Gastroenterologia (IBEPEGE), do qual ele era diretor, pois este instituto de pesquisa na especialidade já havia sido regularmente credenciado pelo MEC para oferecer cursos de Mestrado. A conversa resultou altamente satisfatória, minha matrícula no curso foi aceita, Dr. Campos tornar-se-ia meu orientador (Figura 1).
Figura 1- Foto do Dr. José Vicente de Martins Campos, meu orientador no curso de Mestrado no IBEPEGE.
Figura 2- Foto de um “Ateneo de Bibliografia” coordenado pelo Dr. Toccalino com a participação dos Especializandos em Gastropediatria no Policlínico Alejandro Posadas em 1973.
Era agora necessário desenvolver um projeto de tese, devia ser um trabalho de pesquisa original e cumprir a realização dos créditos teóricos. Isto posto, tratei de desenvolver o projeto que resultou ser a “Avaliação Morfológica e Funcional do Intestino Delgado em Crianças com Desnutrição do Tipo Marasmático”, por outro lado, passei a obter o número de créditos necessários para poder atender as exigências regulamentares do curso de Mestrado do IBEPEGE.
Retrocedendo um pouco no tempo e voltando à minha especialização em Buenos Aires, um dos aspectos extremamente valorizados por Toccalino eram os “Ateneos Científicos” (assim eram denominadas as reuniões científicas) (Figura 2) que ocorriam semanalmente, dentre eles, o Histológico tinha um destaque especial, porque aí os clínicos se reuniam com os patologistas para revisar as lâminas das biópsias de intestino delgado, intestino grosso e fígado que haviam sido realizadas na semana anterior.
Este tipo de atividade multidisciplinar oferecia ao clínico e ao patologista um intercâmbio de informações extremamente úteis para ambos os profissionais, trazia um grande enriquecimento para o melhor entendimento da correlação clínico-patológica. Por esta razão, como já me referi anteriormente, quando retornei à EPM, imediatamente entrei em contato com a Profa. Francy para analisarmos as lâminas das biópsias de intestino delgado, intestino grosso e fígado, dos procedimentos realizados na semana anterior, reproduzindo aqui o que eu havia aprendido em Buenos Aires. Como naqueles tempos houvesse uma grande prevalência de casos de crianças com diarreia e desnutrição a grande maioria das biópsias realizadas era de intestino delgado porque os pacientes também apresentavam síndrome de má absorção associada. Fazia-se necessário conhecer mais profundamente as causas desse terrível binômio diarreia-desnutrição que tantas mortes causava nas crianças de tenra idade, ainda dentro do primeiro ano de vida. Era de fundamental importância estudar as funções digestivo-absortivas dos nossos pacientes para podermos detectar com segurança quais eram as intolerâncias alimentares que provocavam a má absorção dos nutrientes, que consequentemente levavam ao agravo nutricional. Este era o único caminho científico e racional para que pudéssemos oferecer o tratamento dietético correto para que houvesse a reversão desta dramática situação. Desta tremenda angústia que nos assolava cotidianamente surgiu a ideia da elaboração da Tese de Mestrado; já havíamos acumulado um número significativo de dados clínicos, funcionais e histológicos, porém faltava uma análise científica e sistemática deste conjunto de informações dispersas. E assim foi feito, a Tese foi escrita e apresentada para a banca examinadora, composta por eminentes professores da especialidade, em abril de 1977, a qual foi aprovada com nota 10,0. Posteriormente, a Tese foi publicada sob a forma de trabalho científico nos Arquivos de Gastroenterologia (14: 241-248, 1977) sob o título “Morphologic and Functional Study of the Small Intestine in Marasmic Patients” subscrita pelos seguintes autores: U. Fagundes Neto, J. Wehba, F.R.S. Patrício & N. Machado, que a seguir transcrevo em forma resumida.
Considerando que a maioria dos estudos da função digestivo-absortiva e da morfologia do intestino delgado em crianças desnutridas disponíveis na literatura médica referia-se ao tipo Kwashiorkor (desnutrição proteico-calórica grave com edema majoritariamente em pré-escolares pós-infecção, em especial pós-sarampo, muito prevalente em zonas rurais) (Figura 3) e os conhecimentos sobre desnutrição do tipo Marasmo (desnutrição proteico-calórica grave majoritariamente afetando lactentes, que não haviam recebido aleitamento natural, pós-infecção intestinal cujo processo diarreico tornou-se crônico, muito prevalente nas regiões urbanas) (Figuras 4-5) eram escassos, o propósito deste estudo foi avaliar a morfologia do intestino delgado e a função digestivo-absortiva de pacientes portadores de desnutrição proteico-calórica tipo Marasmo com o intuito de determinar qual o melhor tratamento dietético para poder proporcionar a recuperação nutricional destes pacientes.
8.1.3- Pacientes e Métodos
Foram estudados 22 pacientes portadores de desnutrição proteico-calórica grave, tipo Marasmo, com idade média de 10,7 meses internados na enfermaria de Pediatria do Hospital São Paulo.
No momento da internação, imediatamente após ser realizada a correção dos distúrbios hidroeletrolíticos, os pacientes passavam a ser realimentados com fórmula láctea para fornecer no mínimo 150 cal/kg/dia ad libitum ou por sonda naso-gástrica em caso de recusa ou indiferença para se alimentar.
Procedimentos Dietéticos
Na vigência de diarreia, amostras de fezes recém-eliminadas eram coletadas para determinação do pH e pesquisa de substâncias redutoras; caso o pH fecal fosse inferior a 6 e/ou houvesse presença de substâncias redutoras nas fezes, a fórmula láctea era substituída por fórmula de soja (isenta de lactose e de proteína láctea) e os mesmos procedimentos anteriormente citados eram seguidos; caso houvesse caracterização de intolerância à fórmula de soja, esta era substituída por uma fórmula contendo monossacarídeo (glicose); caso houvesse intolerância ao monossacarídeo este era eliminado da dieta e a oferta de glicose era realizada por via intravenosa. Suplementação vitamínica era empregada rotineiramente em todos os pacientes.
Avaliação da Função Digestivo-Absortiva
1- Teste de absorção da D-xilose
2- Teste de absorção da Lactose
3- Teste de absorção da Glicose
Todos estes testes foram realizados pelos métodos convencionais utilizados na naquela época em amostras sanguíneas após uma sobrecarga pré-estabelecida para cada um dos açúcares.
Biópsia de Intestino Delgado
As biópsias foram realizadas por meio da cápsula de Crosby-Kugler e a interpretação morfológica seguiu os critérios de Schenk e Klipstein, por nós modificados.
8.1.4- Resultados
Evolução Clínica dos Pacientes
Todos os pacientes apresentavam queixa de diarreia crônica (diarreia superior a 14 dias de duração) no momento da internação, sendo que 20 (90,1%) deles já haviam sofrido pelo menos 1 internação anterior por diarreia e/ou broncopneumonia (entre 1 e 10 internações anteriores). O tempo médio da presente internação foi de 45 dias, variando de 21 a 114 dias (Figura 6).
Dentre os 22 pacientes 20 (90,9%) deles apresentaram evolução satisfatória e receberam alta hospitalar em boas condições de saúde em franco processo de recuperação nutricional; 2 (9,1%) pacientes vieram a falecer durante a internação, 1 deles por diarreia intratável e sepsis por Enterobacter após 72 dias de hospitalização, e o outro por broncopneumonia após 25 dias de internação.
Intolerância à Lactose foi detectada em 16 (73%) pacientes, intolerância à Sacarose (carboidrato da fórmula de soja) foi caracterizada em 5 (23%) pacientes e apenas 1 (2,2%) paciente apresentou intolerância à Glicose.
Teste de absorção da D-xilose
O valor médio do teste foi de 24,8 +/- 9,8 mg% significativamente menor do que aquele verificado em indivíduos normais que é de 42,4 +/- 9,6 mg%. Estes dados refletem um estado de insuficiência absortiva da mucosa entérica, muito provavelmente, em decorrência das extensas lesões da morfologia do intestino delgado que estes pacientes apresentam.
Biópsia do Intestino Delgado
A análise morfológica da mucosa do intestino delgado revelou alterações na imensa maioria dos casos, muito embora o grau de lesão tenha sido variável de moderada a intensa (Figuras 7-8-9). Atrofia vilositária parcial e inclusive subtotal foram descritas em todos os pacientes, com exceção de apenas um paciente cujas vilosidades intestinais mostravam-se inalteradas.
Figura 7- Fotografia em aumento médio de espécime de intestino delgado obtido por biópsia evidenciando atrofia vilositária moderada, chamando a atenção para a “População Vilositária Diminuida”.
Figura 8- Fotografia em maior aumento de espécime de intestino delgado obtido por biópsia; notar o espaço nitidamente aumentado entre 2 vilosidades adjacentes.
Figura 9- Fotografia em aumento maior de espécime de intestino delgado obtido por biópsia demonstrando atrofia vilositária subtotal e intenso infiltrado linfo-plasmocitário na lâmina própria.
Um aspecto altamente chamativo por nós observado em 12 (54,5%) pacientes foi a nítida redução do número de vilosidades intestinais em comparação com as normalmente verificadas o que nos levou a propor a denominação de “População Vilositária Diminuída”.
8.1.5- Conclusão
Este estudo pode demonstrar as inúmeras alterações funcionais e morfológicas da mucosa intestinal que são diretamente responsáveis pelas intolerâncias alimentares, as quais, por sua vez, desencadeiam a perpetuação do processo diarreico acarretando importante agravo nutricional e elevado risco de morte neste grupo de pacientes.
Naquela época, há mais de 40 anos já identificávamos os graves problemas gerados pelo binômio diarreia-desnutrição em crianças de tenra idade e chamávamos a atenção para a necessidade de se encontrar um tratamento dietético apropriado para a recuperação nutricional destes pacientes. Muitos anos se passaram e atualmente 3 fatos altamente positivos vieram a ocorrer, a saber: em primeiro lugar as prevalências deste tipo de desnutrição proteico-calórica diminuíram sensivelmente, em segundo lugar, encontram-se à inteira disposição fórmulas alimentares extremamente sofisticadas, as quais praticamente atendem à totalidade das nossas necessidades no cuidado de pacientes com as mais graves intolerâncias alimentares, e, por fim, mas não menos importante, diz respeito ao reconhecimento definitivo que a promoção da prática do aleitamento natural exclusivo por tempo prolongado é a única profilaxia segura e efetiva para evitar a ocorrência do binômio diarreia-desnutrição (Figuras 10-11).
Figura 10- Representação esquemática da ausência de aleitamento natural como contribuição para a instalação da desnutrição.
Figura 11- Representação esquemática da profilaxia da desnutrição quando o aleitamento natural está presente de forma exclusiva e por tempo prolongado.
