Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto

A renomada revista JPGN publicou o artigo intitulado “The Power of Observation in Advancing Celiac Disease”, de Barbara Bosch e Peter Holt, em fevereiro de 2023, que abaixo passo a resumir em seus principais aspectos.

INTRODUÇÃO

A Doença Celíaca (DC) já havia sido reconhecida há décadas quando, nos anos 1930, Willem Karel Dicke, um pediatra holandês, observou que as crianças portadoras desta enfermidade apresentavam recidiva quando consumiam produtos contendo trigo, e, por outro lado, não apresentavam quaisquer sintomas quando não ingeriam este alimento. Dicke publicou em um manuscrito, em 1941, suas observações e propôs o uso da dieta isenta de trigo. Os anos sombrios da Segunda Guerra Mundial impediram que ele realizasse as investigações necessárias para comprovar suas observações clínicas. Por outro lado, durante o inverno de 1944 houve uma grande escassez de alimentos, o que tornou praticamente inexistente a disponibilidade de pão na Holanda. Este acontecimento levou as crianças portadoras de DC a apresentar uma marcada regressão dos sintomas, os quais rapidamente recidivaram quando pão branco foi enviado por paraquedas pelos aviões aliados durante a operação Marshall. Este fato sugeriu fortemente a ação dos efeitos nocivos dos produtos do pão sobre a DC. Entre 1946 e 1960, Dicke com os Drs Weijers e Van de Kamer, finalmente realizaram uma brilhante pesquisa clínica que comprovou os efeitos nocivos da farinha de trigo sobre as crianças que estavam sob seus cuidados médicos. Quando essas crianças apresentavam a recidiva das suas enfermidades, elas eram internadas nos hospitais Wilhelmina e Juliana Children’s, e lá permaneciam vários meses para serem submetidas a investigações clínicas e laboratoriais. Inicialmente, elas eram alimentadas com dieta à base de farinha de batata para induzir alívio clínico. Então, elas eram observadas quando dietas contendo trigo ou componentes do trigo eram introduzidas na sua alimentação. O propósito desses repetidos estudos tinha por objetivo definir quais as frações tóxicas eram responsáveis pelos sintomas e pela má absorção. Antes de receberem alta hospitalar, as crianças eram alimentadas novamente com dieta isenta de trigo para eliminar os sintomas e provocar aumento do peso corporal. O elo fisiopatológico entre a farinha de trigo e a DC foi comprovado pelos estudos de quantificação das perdas fecais de gordura realizadas em 5 pacientes, cujos resultados foram publicados na tese de PhD de Dicke, em 1950. Os efeitos benéficos da dieta isenta de trigo na DC foram rapidamente confirmados na Europa e nos EUA, o que acarretou em um êxito terapêutico, e que, posteriormente, com seu uso generalizado uma diminuição da mortalidade.

Considerando-se que essas crianças contribuíram de forma definitiva para a compreensão e o tratamento exitoso da DC, nós decidimos tentar contactá-los. Nós tínhamos a esperança de saber o que eles se lembravam, como eles manejavam a sua dieta à medida que cresciam para a vida adulta, e, finalmente o que eles sentiam a respeito por haver participado da referida pesquisa. Elas forneceram algumas luzes a respeito desses estudos extraordinários que formaram o pilar fundamental do nosso conhecimento sobre a fisiopatologia do glúten na DC.

As Vinhetas das Crianças  

JHB nascida em 1944 foi uma das primeiras crianças com DC a serem estudadas. Foi internada repetidas vezes no Wilhelmina Children’s Hospital aos 2 anos de idade. Ela está presente na Figura 1, dentre as crianças estudadas na enfermaria de pesquisa.

Figura 1

Após a alta hospitalar, seus pais foram avisados de que ela deveria evitar alimentos condimentados e gorduras, mas não receberam qualquer outra recomendação dietética. Ela questiona por que sua família nunca foi avisada de que ela deveria receber uma dieta isenta de glúten, mas não tem quaisquer arrependimentos da sua participação na pesquisa.

HA foi hospitalizada aos 9 meses de idade em um hospital local durante 3 anos, mas nunca havia sido diagnosticada como DC, seu médico sugeriu uma dieta de bananas e água de arroz, mas seus pais apresentavam dificuldades em adquirir esses alimentos especiais. Seus irmãos nunca aceitaram que ela fosse enferma e ela nunca podia vê-los ingerindo alimentos rotineiros. Durante a infância ela precisou de repetidas transfusões de sangue. Ela foi diagnosticada com DC somente aos 62 anos de idade. Suas lembranças a respeito das hospitalizações foram muito positivas. Ela desejaria participar em estudos futuros caso isso possa ser de maior valor para a compreensão da enfermidade.

VOF foi hospitalizada para investigação detalhada aos 5 anos de idade. Ao longo de toda sua infância, ela sentia-se sempre cansada, com abdome distendido e retardo do crescimento, e, geralmente ela assumia o lugar no carrinho de bebê que pertencia a sua irmã mais nova. Ela sofreu hospitalização prolongada recebeu inúmeras injeções e se recorda de não ter visto seus pais ou irmãos durante muitas semanas. Após a alta ela iniciou dieta de arroz e pão produzido por uma padaria especial. Subsequentemente ela descobriu ser intolerante à lactose e foi novamente diagnosticada com DC em idade posterior. Ela refere que não tem más lembranças a respeito das hospitalizações e se sentiria feliz em participar de estudos futuros.

As Lembranças da Enfermeira

Complementando essas estórias pessoais há também o relato de BN que aos 19 anos de idade começou a trabalhar como estagiária de enfermagem pediátrica na enfermaria de pesquisa do Wilhelmina Children’s Hospital. Ela se recorda que tinha entre 5 a 6 crianças sob seus cuidados, e que inclusive foram incluídos alguns dos 6 pacientes pesquisados, descritos na tese de Dicke. O time de enfermeiras tinha conhecimentos de que os pacientes com DC eram tratados com dietas especiais para a pesquisa. Ela se recorda que preparava mingaus com diversos grãos. As crianças permaneciam hospitalizadas durante 6 meses cada vez, e eram permitidas ver suas famílias apenas semanalmente. Ela enfatizou o papel do Dr Weijers que geralmente decidia a respeito da composição das dietas das crianças.

CONCLUSÕES

O que essas estórias nos dizem respeito sobre as crianças submetidas à pesquisa e seus familiares? Em primeiro lugar, a extraordinária resiliência demonstrada por essas crianças que foram repetidamente provocadas com alimentos que as tornavam enfermas. A fé desses familiares nos seus médicos durante os estudos ainda permanece muito clara após decorridos 70 anos. Todas elas ainda se dispõem a ser voluntárias de pesquisa novamente. Nós ouvimos que havia uma falta de entendimento a respeito do que era a DC, e que a DC somente poderia ser tratada com alimentos especiais isentos de glúten, os quais eram difíceis de serem encontrados e muito caros. As crianças eram acusadas de fingir a sua enfermidade para obter mais atenção familiar e ter o privilégio de que elas ingerissem suas refeições isoladamente dos seus irmãos. Ao ouvir essas estórias, nós podemos compreender a importância das sociedades leigas de apoio à DC, que forneciam recomendações dietéticas práticas e suporte psicológico, em um determinado momento em que a enfermidade era pouco compreendida. Através dos olhos da enfermeira pediátrica, nós podemos ter um lampejo do ambiente no qual Dicke e seus colaboradores testavam as crianças com DC. Vale ressaltar que esses estudos foram conduzidos antes da implantação dos comitês de ética para aprovar estudos de pesquisa clínica. Nós nos perguntamos se esses tais estudos teriam sido aprovados pelos comitês de ética atualmente existentes.

MEUS COMENTÁRIOS

Passaram-se mais de 60 anos entre a primeira descrição da DC feita por Samuel Gee, em 1888, e o conhecimento da etiologia da DC, definitivamente constatada por Dicke em sua tese de PhD, publicada em 1950.

Ao longo desse período inúmeras investigações em diferentes centros foram realizadas para tentar caracterizar a etiologia e o tratamento da DC, sem sucesso. A perspicácia e a perseverança de Dicke e seus colaboradores foram fundamentais para que o objetivo final fosse alcançado. Uma ironia do destino foi um fator coadjuvante essencial para esta concretude. Os horrores causados pela deflagração da Segunda Guerra Mundial, na qual a Holanda foi uma grande vítima, em virtude da escassez dos alimentos, particularmente do trigo e seus produtos, auxiliaram o poder de observação de Dicke para levantar a suspeita de que o trigo fosse o agente etiológico da DC. Este fato foi definitivamente por ele comprovado porque seus pacientes, que durante o período de escassez alimentar apresentavam recuperação clínica e mantinham-se assintomáticos, e, com o final da guerra, com a implantação do plano Marshall, que propiciou o fornecimento de inúmeros alimentos pelas forças aliadas inclusive os derivados do trigo, incluindo o pão, Dicke percebeu, então, que seus pacientes voltaram a apresentar os sintomas da DC. Foi, portanto, a partir dessas observações acuradas, que Dicke chegou à comprovação da causa etiológica da DC. Vale ressaltar, que naquela época ainda não existia a disponibilidade para a realização da biópsia do intestino delgado. O dado laboratorial mais específico limitava-se ao balanço fecal de gorduras introduzido por Weijers e Van de Kamer. A esteatorreia passou a ser o marcador laboratorial de maior valia para caracterizar o quadro da Síndrome de Má Absorção provocado pela DC. Vale ressaltar, que o advento da biópsia do intestino delgado, foi rudimentarmente implantado em meados dos anos 1950, sendo a médica inglesa Margot Shiner a primeira pesquisadora a caracterizar as lesões microscópicas de atrofia vilositária subtotal, em 1957, em um artigo publicado na revista Lancet. Devo dizer que a conheci pessoalmente na década de 1970 aqui em São Paulo, e, com ela tive o prazer de realizar um trabalho de pesquisa em crianças desnutridas, ao analisar as graves alterações morfológicas do intestino delgado, por meio da microscopia eletrônica. Este trabalho está publicado na Revista American Journal of Clinical Nutrition, em 1979 ⁽³⁾.

Outro grande avanço para o diagnóstico da DC, veio logo a seguir, e deveu-se ao tenente-coronel médico Crosby. No início do inverno de 1952-53, Crosby era o diretor médico do Hospital das Forças Armadas americanas na Coréia, e, foi neste período que ele teve conhecimento de que alguns soldados e suas esposas poderiam sofrer de DC. Ao retornar aos Estados Unidos, em 1963, no Hospital Walter Reed, em Washington, Crosby organizou uma equipe de trabalho para investigar o que era denominado “Sprue”. Para tal, ele desenvolveu juntamente com o engenheiro mecânico Kugler um instrumento menos invasivo que o de Shiner, para a obtenção de fragmentos de biópsia intestinal, o qual passou a ser conhecido pela denominação de “cápsula de Crosby-Kugler”. A partir da introdução desta nova cápsula foi possível a realização das biópsias de intestinal delgado de forma rotineira para a investigação da DC. Esta nova técnica de investigação resultou no avanço mais espetacular para a época, pois, passou a proporcionar o estudo detalhado das lesões da mucosa do intestino delgado tornando-se, desde então, até os dias atuais, no padrão ouro para o diagnóstico da DC. Nas figuras 7 e 8 podem ser visualizadas a “cápsula de Crosby-Kugler” com o orifício de abertura lateral que obtém o fragmento de mucosa intestinal e parte do procedimento da biópsia.

Figura 7

Figura 8

Figuras 7 e 8

Vale ressaltar que a partir da década de 1980, com a implantação praticamente universal da técnica da endoscopia digestiva alta com endoscópios flexíveis especificamente fabricados para uso em crianças, as biópsias de intestino delgado passaram a ser realizadas rotineiramente com as pinças endoscópicas. Esta nova técnica trouxe algumas vantagens indiscutíveis, posto que as biópsias podiam ser realizadas sob visão direta, com a possibilidade de obtenção de vários fragmentos de tecido, e não mais às cegas, o que levou ao abandono da utilização da cápsula de Crosby-Kugler.

Ao final da década de 1960 alcançava-se assim o conhecimento de 3 importantes elementos, a saber: 1- que o glúten é o agente desencadeador da DC; 2- que havia uma indiscutível e facilmente identificável lesão da mucosa do intestino delgado; 3- a disponibilidade de um instrumento para a realização rotineira de biópsias do intestino delgado, e, com isto, possibilitar o início da solução do mistério da patogênese da DC.

Quanto a DC especificamente, nosso grupo da Gastropediatria da EPM teve a primazia de descrever o primeiro relato de caso de DC comprovada com biópsia do intestino delgado no nosso meio e, a respectiva recuperação clínica e nutricional com o uso da dieta isenta de glúten ⁽⁴⁾.

Figura 9 – Paciente portador de DC no momento da internação, e logo após o inicio da dieta isenta de glúten, evidenciando os primórdios da sua recuperação clínica.

Figura 10- O mesmo paciente portador de DC em plena recuperação clínica após 6 meses de uso da dieta isenta de glúten.

Figura 11- Fragmentos de biópsia de intestino delgado revelando a foto superior atrofia vilositária subtotal, e, na inferior a recuperação morfológica apresentando vilosidades digitiformes e uma relação vilosidade/cripta 4/1

É importante assinalar que após esta primeira descrição da DC no nosso meio, muitos outros casos, até então considerados pacientes portadores de desnutrição por verminose e/ou problemas de ordem socioeconômica, vieram também a ser diagnosticados. Atualmente sabe-se que a prevalência da DC no nosso meio é tão elevada quanto aquela descrita nos outros países do mundo ocidental.

No final dos anos 1980, um grande estudo multicêntrico realizado na Itália, levando-se em consideração estritos critérios clínicos e laboratoriais, pode-se estabelecer com 95% de segurança que o diagnóstico de DC poderia ser realizado com apenas 1 biópsia de intestino delgado. Este achado conduziu a ESPGHAN à publicação, em 1990, de novos critérios de conduta para o diagnóstico da DC, ao utilizar os marcadores sorológicos positivos e apenas 1 biópsia de intestino delgado.

No início dos anos 2000 a DC passou a ser universalmente considerada como exemplo de uma enfermidade autoimune associada ao complexo genético HLA DQ2/DQ8, e o autoanticorpo, até então desconhecido, revelou-se ser o anticorpo anti-transglutaminase. Nas figuras abaixo estão representadas a molécula do HLA, a predisposição genética e sua frequência na população geral.

No passado, há cerca de 40 anos, a DC era considerada uma enfermidade rara que afetava majoritariamente indivíduos de origem europeia, e que usualmente se caracterizava por seu aparecimento nos dois primeiros anos de vida. Naquela ocasião, o diagnóstico baseava-se inteiramente no surgimento dos sintomas típicos de má absorção, com diarreia crônica e perda de peso, cuja comprovação ocorria através da biópsia do intestino delgado. Entretanto, mais recentemente, a partir da década de 1980, com a disponibilidade dos marcadores sorológicos, o rastreamento da DC pode ser inicialmente realizado utilizando-se estes testes, os quais apresentam elevadas taxas de sensibilidade e especificidade, tais como os anticorpos anti-endomíseo e o anticorpo anti-transglutaminase tecidual da classe IgA. Com o advento desses métodos rápidos de rastreamento sorológico ocorreu um significativo aumento no conhecimento da DC, o que possibilitou, por sua vez, também, que se estabelecesse o diagnóstico de DC em um número crescente de indivíduos, até então, aparentemente assintomáticos. Estes avanços diagnósticos possibilitaram tornar conhecidas inúmeras outras manifestações clínicas da DC, evidenciando outras variedades sintomáticas, e não mais apenas aquelas relacionadas com o trato digestivo. A DC tem sido descrita também associada com outras múltiplas enfermidades autoimunes, como por exemplo, tireoidite autoimune e diabetes tipo I. Há também fortes evidências de uma ocorrência aumentada de DC em crianças portadoras de dermatite herpetiforme, defeitos no esmalte dentário, deficiência de IgA, síndrome de Down, síndrome de Turner e nos familiares de primeiro grau dos pacientes portadores de DC. Uma série de estudos tem demonstrado que a prevalência da DC pode estar presente também entre 5 a 13% dos irmãos dos pacientes. Tomando-se por base inúmeros estudos realizados na Europa e nos Estados Unidos, a prevalência da DC entre as crianças de dois a quinze anos na população geral é de 3 a 13 para cada 1.000 crianças, ou aproximadamente 1:300 a 1:80 crianças (Figura 12).

Figura 12

No Brasil, contrariamente às previsões do passado, a prevalência da DC, à semelhança dos países da Europa e dos Estados Unidos, embora com variação na dependência geográfica dos estudos realizados, também se configura com níveis compatíveis como um problema de saúde pública a ser devidamente enfatizado (Figura 13).

Figura 13

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

• Bosch, B e Holt, P – JPGN 2023;76:120-22.
• Fagundes-Neto U. Igastroped, 2016. Doença Celíaca: a história de uma enfermidade considerada rara até passado recente e que se revelou de alta prevalência no mundo ocidental.
• Fagundes-Neto, U.; Campos, JVM; Patricio, FRS; Wehba, J; Carvalho, AA; Shiner, M – American Journal Clinical Nutrition 1979;32:1575-1591. Jejunal mucosa in marasmatic children. Clinical, pathological, and fine structural evaluation of the effect of protein-energy malnutrition and environmental contamination.
• Fagundes-Neto, U – Pediatria Prática 1976;43:23-26. Doença Celíaca: aspectos práticos de importância.