Prof. Dr. Ulysses Fagundes Neto

A renomada revista JPGN publicou um artigo de revisão, em junho de 2024, intitulado “Safety and efficacy of Linaclotide in children aged 2-5 years with functional constipation: Phase 2, randomized”, de Carlo Di Lorenzo e cols., que abaixo passo a resumir em seus principais aspectos. 

1. Introdução 

A constipação funcional (CF) é um transtorno frequente de interação do eixo cérebro-trato digestivo nas crianças. Ainda que a constipação possa ocorrer em qualquer idade, uma revisão retrospectiva de 358 crianças, demonstrou que a idade mediana de instalação foi de 2,3 anos, com pico de incidência da constipação ocorrendo no período de treinamento do desfralde, na grande maioria das crianças com idades compreendidas entre 2 e 4 anos. 

A etiologia da CF nas crianças apresenta uma característica multifatorial, com evidências inconclusivas em causas dietéticas e com impacto sobre o sexo, atividade física, obesidade e fatores psicológicos. Em geral, o fator desencadeante é o comportamento de retenção, que leva à absorção de água das fezes pela mucosa colônica e consequentemente o endurecendo das fezes. A subsequente defecação dolorosa pode, portanto, ser ambos um fator causal e uma manifestação clínica desta enfermidade juntamente com sintomas, tais como: dor abdominal e escape fecal. A constipação acarreta um impacto negativo sobre a qualidade de vida relacionada à saúde, não somente nas crianças afetadas, mas também em seus pais, os quais, têm que se responsabilizar pelo tratamento dos seus filhos. Além disso, os custos médicos têm sido demonstrados serem mais altos em crianças com constipação do que os controles pareados por sexo e idade. 

O manejo da CF geralmente inclui intervenções dietéticas, modificações comportamentais, desimpactação e terapia de manutenção com laxantes. Embora a intervenção precoce em seguida ao início da instalação da constipação, tudo indica poder levar a um desfecho favorável, mas, por outro lado, um retardo no tratamento acarreta um problema, e, este fato pode explicar o porquê de 25% das crianças com CF permaneçam com os sintomas na vida adulta. A pesquisa sugere que em média são transcorridos 2,7 anos entre o início dos sintomas e a referência a um especialista, sendo que crianças menores sofrem uma duração mais longa dos sintomas antes de serem indicadas a um especialista, e, por esta razão torna-se menos exitoso o desfecho do tratamento, em comparação com crianças de maior idade. Em geral, os dados de tratamento para crianças de menor idade que sofrem de CF permanecem raros, e, a maioria dos estudos pediátricos e revisões focam em crianças com 5 anos ou mais. 

Linaclotide é um peptídeo sintético composto por 14 amino-ácidos, agonista do receptor da guanilatociclase – C (GC-C), comercializado nos EUA como LINZESS, aprovado para tratamento de adultos com constipação idiopática crônica à dose de 72 ou 145µg diariamente. Foi recentemente aprovado para crianças com idades compreendidas entre 6 e 17 anos portadoras de CF.

 O objetivo do presente estudo foi avaliar a dose-resposta, segurança e eficácia, durante 4 semanas com emprego da Linaclotida comparada com placebo, em pacientes com idades compreendidas entre 2-5 anos portadoras de CF. 

      2.Métodos 

Este estudo Fase 2 de dose múltipla randomizado, duplo cego, controlado por placebo, envolveu pacientes com idades compreendidas entre 2-5 anos que preenchiam os critérios de Roma III modificado para CF na infância, durante um período de tratamento de 4 semanas com as seguintes doses da Linaclotida: 9, 18, 36, ou 72µg em comparação com placebo. Os principais objetivos foram detectar as alterações desde o período basal até o final do estudo, levando-se em consideração a ocorrência de defecação espontânea, frequência por semana, consistência das fezes e esforço para evacuar, assim como, a proporção de dias com escape fecal, durante o período de intervenção do estudo. Foram registrados os eventos adversos. 

    3. Resultados   

Dentre os 34 (97,1%) pacientes randomizados completaram o tratamento durante o período estabelecido e 33 (94,3%) completaram o período pós-tratamento. 

As alterações médias desde a linha basal sobre o período de tratamento para 3 dos 4 pontos de eficácia chave, mostraram grande melhoria o grupo que recebeu Linaclotida 72µg versus placebo. A tendência para a relação dose-resposta foi observada para a consistência das fezes nos pacientes que receberam o medicamento. 

Eventos adversos ocorreram em 4 pacientes que receberam o medicamento sendo que em 1 deles houve uma relação direta com a Linaclotida (diarreia leve). Todos os eventos adversos mostraram-se leves ou moderados e nenhum foi grave, e, não necessitou a suspensão do tratamento. 

      4. Conclusão

Este é o primeiro estudo placebo-controlado em pacientes com idades compreendidas entre 2-5 anos portadoras de CF. Ficou demonstrado que a Linaclotida se mostrou bem tolerada pelos pacientes em todos os grupos que receberam diferentes doses. Em virtude do pequeno número populacional estudado, torna-se difícil obter conclusões a respeito da eficácia da Linaclotida, porém, a eficácia numericamente mais alta foi observada no grupo que recebeu Linaclotida 72µg versus placebo. Um estudo abrangendo maior número de pacientes com duração mais longa de tratamento é necessário, posto que um tratamento efetivo para a CF em crianças, deve ser realizado em todos os grupos pediátricos etários, especialmente em pacientes de menor idade. 

• Referências Bibliográficas 

1. Di Lorenzo et cols. – JPGN 2024;79:510-16
2. Vermon-Roberts et cols. – JPGN 2021;10:5087
3. Benninga MA et cols. – Clin Gastroenterol Hepatol 2022;20:602-610
4. Di Lorenzo et cols. – JPGN 2024;9:238-250